Епигенетика: теоретични аспекти и практическо значение. Генетика и епигенетика: основни понятия Продължителност на резултатите от епигенетичните промени и бъдещето на епигенетиката

Епигенетичните изследвания използват широк спектър от методи на молекулярна биология, включително хроматинови имунопреципитации (различни модификации на ChIP-на-чипа и ChIP-Seq), хибридизация in situ, чувствителни към метилиране на рестрикционен ензим, идентификация на ДНК-аденин-метил-трансфераза (DamID), бисулфит секвениране. Освен това използването на методи за биоинформатика (компютърна епигенетика) играе все по-важна роля.

Енциклопедичен YouTube

1 / 5

Епигенетиката. Казва молекулярният биолог Борис Федорович Ванюшин.

Какво е епигенетика? - Карлос Гереро-Босаня

Елена Григоренко. Какво изучава епигенетиката

ДНК епигенетични етикети

Гордън - Диалози: Епигенетика

субтитри

примери

Един пример за епигенетични промени в еукариотите е процесът на клетъчна диференциация. По време на морфогенезата плюрипотентните стволови клетки образуват различни полипотентни клетъчни линии на ембриона, които от своя страна пораждат напълно диференцирани клетки. С други думи, една оплодена яйцеклетка - зигота - се диференцира в различни видове клетки, включително: неврони, мускулни клетки, епител, съдов ендотел и др., Чрез множество деления. Това се постига чрез активиране на някои гени и в същото време инхибиране на други с помощта на епигенетични механизми.

Втори пример може да бъде демонстриран върху полеви мишки. През есента, преди студено щракане, те се раждат с по-дълга и по-гъста козина, отколкото през пролетта, въпреки че вътрематочното развитие на мишки „пролет” и „есен” се случва на фона на почти идентични условия (температура, дневна светлина, влажност и др.). Проучванията показват, че сигнал, който предизвиква епигенетични промени, водещи до увеличаване на дължината на козината, е промяна в градиента на концентрация на мелатонин в кръвта (той намалява през пролетта и се увеличава през есента). По този начин епигенетичните адаптивни промени (увеличаване на дължината на косата) се предизвикват още преди настъпването на студеното време, адаптирането към което е полезно за организма.

Етимология и определения

Терминът "епигенетика" (както и "епигенетичен пейзаж") е предложен от Конрад Уодингтън ( Конрад Хал Уадингтън) през 1942 г. като производно на думите „генетика“ и аристотелевската дума „епигенеза“. Когато Уодингтън въвежда термина, физическата същност на гените не е напълно известна, затова той го използва като концептуален модел за това как гените могат да взаимодействат със средата си при формирането на фенотипа.

Сходството с думата „генетика“ породи много аналогии при употребата на термина. "Епигеном" е аналог на термина "геном" и определя общото епигенетично състояние на клетката. Метафората „генетичен код“ също е адаптирана и терминът „епигенетичен код“ се използва за описване на набор от епигенетични характеристики, които създават различни фенотипове в различни клетки. Терминът "епимутация" е широко използван, който означава промяна в нормалния епигеном, причинена от спорадични фактори и се предава в редица клетъчни поколения.

Молекулярна основа на епигенетиката

Молекулната основа на епигенетиката е доста сложна, въпреки факта, че тя не влияе на първичната структура на ДНК, но променя активността на определени гени. Това обяснява защо в диференцираните клетки на многоклетъчния организъм се изразяват само гени, необходими за тяхната специфична активност. Характерна особеност на епигенетичните промени е, че те продължават по време на клетъчното делене. Известно е, че повечето епигенетични промени настъпват само в рамките на живота на един организъм. В същото време, ако в спермата или яйцеклетката настъпи промяна в ДНК, тогава някои епигенетични прояви могат да се предават от едно поколение на друго.

ДНК метилиране

Най-добре изученият епигенетичен механизъм досега е метилирането на цитозинови ДНК бази. Началото на интензивните изследвания за ролята на метилирането в регулацията на генетичната експресия, включително стареенето, е поставено още през 70-те години на XX век с пионерски творби на Борис Федорович Ванюшин и Генадий Дмитриевич Бердишев със съавтори. Процесът на метилиране на ДНК включва свързване на метилова група към цитозин като част от CpG динуклеотид в позиция С5 на цитозиновия пръстен. Метилирането на ДНК е присъщо главно на еукариотите. При хората около 1% от геномната ДНК е метилирана. Три ензима, наречени ДНК метил трансферази 1, 3а и 3b (DNMT1, DNMT3a и DNMT3b), са отговорни за процеса на метилиране на ДНК. Предполага се, че DNMT3a и DNMT3b са de novo метилтрансферази, които осъществяват формирането на ДНК профил на метилиране в ранните етапи на развитие, а DNMT1 осъществява метилиране на ДНК в по-късните етапи от живота на организма. Ензимът DNMT1 има висок афинитет към 5-метилцитозин. Когато DNMT1 открие „половин метилиран сайт“ (място, в което цитозинът се метилира само в една верига на ДНК), той метилира цитозин на втора верига в същото място. Функцията на метилиране е да активира / инактивира ген. В повечето случаи метилирането на промоторните региони на ген води до инхибиране на генната активност. Показано е, че дори незначителни промени в степента на метилиране на ДНК могат значително да променят нивото на генетична експресия.

Хистонови модификации

Въпреки че модификациите на аминокиселините в хистоните се срещат в цялата протеинова молекула, модификациите на N-опашката се срещат много по-често. Тези модификации включват: фосфорилиране, повсеместност, ацетилиране, метилиране, сумоилиране. Ацетилирането е най-изследваната модификация на хистоните. По този начин ацетилирането на 14-ти и 9-ти лизин на хистон Н3 (H3K14ac и H3K9ac, съответно) с ацетилтрансфераза корелира с транскрипционната активност в този регион на хромозомата. Това се дължи на факта, че лизиновото ацетилиране променя положителния си заряд до неутрален, което прави връзката му с отрицателно заредени фосфатни групи в ДНК невъзможна. В резултат на това хистоните се изключват от ДНК, което води до кацане върху голата ДНК на комплекса SWI / SNF и други транскрипционни фактори, които задействат транскрипцията. Това е „цис” модел на епигенетична регулация.

Хистоните са в състояние да поддържат модифицираното си състояние и действат като матрица за модифициране на нови хистони, които се свързват с ДНК след репликация.

Ремоделиране с хроматин

Епигенетичните фактори влияят на експресионната активност на определени гени на няколко нива, което води до промяна във фенотипа на клетката или организма. Един от механизмите на този ефект е ремоделирането на хроматин. Хроматинът е комплекс от ДНК с протеини, предимно с хистонови протеини. Хистоните образуват нуклеозома, около която е навита ДНК, което води до нейното уплътняване в ядрото. Интензивността на генната експресия зависи от плътността на подреждането на нуклеозоми в активно експресирани участъци на генома. Хроматинът без нуклеозоми се нарича отворен хроматин. Ремоделирането на хроматин е процес на активна промяна на нуклеозомата "плътност" и хистонен афинитет към ДНК.

приони

микро-РНК

Напоследък се обръща голямо внимание на изследването на ролята в процесите на регулиране на генетичната активност на малки некодиращи РНК (miRNA). МикроРНК могат да променят стабилността и транслацията на тРНК чрез комплементарно свързване към 3 "нетранслирана област на тРНК.

стойност

Епигенетичното наследяване в соматичните клетки играе решаваща роля за развитието на многоклетъчен организъм. Геномът на всички клетки е почти идентичен, в същото време многоклетъчният организъм съдържа различни диференцирани клетки, които възприемат сигналите на околната среда по различен начин и изпълняват различни функции. Именно епигенетичните фактори осигуряват „клетъчна памет“.

медицина

Както генетичните, така и епигенетичните явления оказват значително влияние върху човешкото здраве. Известни са няколко заболявания, които възникват поради нарушено метилиране на ген, както и поради хемизиготност към ген, податлив на геномно импринтиране. Епигенетичната терапия се разработва за лечение на тези заболявания, като действа върху епигенома и коригира нарушенията. За много организми е доказана връзката на астетилирането / деацетилирането на хистон с продължителността на живота. Може би същите тези процеси влияят на продължителността на живота на хората.

еволюция

Въпреки че епигенетиката се разглежда главно в контекста на соматичната клетъчна памет, има и редица трансгенеративни епигенетични ефекти, при които генетичните промени се предават на потомците. За разлика от мутациите, епигенетичните промени са обратими и евентуално могат да бъдат насочени (адаптивни). Тъй като повечето от тях изчезват след няколко поколения, те могат да бъдат само временни адаптации. Активно се обсъжда и възможността на влиянието на епигенетиката върху мутационната честота в определен ген чрез геномно отпечатване, явление, при което алелите на ген имат различен профил на метилиране в зависимост от пола, от който са получени. Най-известните случаи на заболявания, свързани с отпечатването, са синдром на Angelman и синдром на Prader-Willi. Причината за развитието на двете е частично заличаване в 15q региона. Това се дължи на наличието на геномно отпечатване на това място.

Трансгенеративни епигенетични ефекти

Маркъс Пембри ( Маркъс Пембре) и др. откриха, че внуците (но не и внуците) на мъжете, които са били склонни да гладуват в Швеция през 19 век, са по-малко предразположени към сърдечно-съдови заболявания, но са по-предразположени към диабет, което според автора е пример за епигенетична наследственост.

Ракови заболявания и нарушения в развитието

Много вещества имат свойствата на епигенетични канцерогени: те водят до увеличаване на честотата на туморите, без да показват мутагенен ефект (например диетилстилбестрол арсенит, хексахлоробензен, никелови съединения). Много тератогени, по-специално диетилстилбестрол, имат специфичен ефект върху плода на епигенетично ниво.

Промените в ацетилирането на хистон и метилирането на ДНК водят до развитието на рак на простатата, като променят активността на различни гени. Генетичната активност при рак на простатата може да бъде повлияна от храненето и начина на живот.

През 2008 г. Националният институт по здравеопазване на САЩ обяви, че 190 милиона долара ще бъдат изразходвани за изучаване на епигенетиката през следващите 5 години. Според някои изследователи, инициирали разпределението на средствата, епигенетиката може да играе по-голяма роля в лечението на човешки заболявания, отколкото генетиката.

наука

Какво ще стане, ако решението ви днес да изядете още един пакет чипс или да изпушите друга цигара може да повлияе не само на вашето здраве, но и на здравето на децата ви? Освен това, какво, ако начинът ви на живот се отразява на здравето на вашите деца, внуци и правнуци? Както се оказа, много повече, отколкото си представяхме, зависи от ежедневния ни избор.

Традиционният възглед на ДНК е, че тя се изразява чрез нашите гени, които ни помагат да оцелеем, да се размножаваме, да се развиваме, а също и че ДНК е постоянна ценност, която е засадена от природата в продължение на хилядолетия. Сега обаче изглежда, че условията на околната среда, като стрес, хранене и околната среда, влияят върху това как се държи не само нашата ДНК, но и ДНК на нашите деца, дори и те да са само в проекта.

Всичко това се отнася до сравнително нова наука, наречена епигенетика. По-долу разглеждаме петте най-значими открития на епигенетиката, както и какво означават те за нашето здраве.

5. Какво може да направи ДНК е по-важно от структурата му.

ДНК е важна структура, обаче, тя не е отговорна за всичко. Подобни надзорни функции принадлежат към епигенома. Както описа Джон Облак, епигеномът поема юздите в горната част на генома и казва на всеки ген да работи или не чрез епигенетични маркери. Това е в основата на епигенетиката, изследването на промените в поведението на нашите гени, които могат да бъдат предадени, без всъщност да се промени генетичният ни код. Потенциално това означава, че тялото ни може да има биологични реакции към условията на околната среда, които влияят положително или отрицателно върху здравето ни, без да променят ДНК.

Например, Cloud предлага да се илюстрира епигенетиката, като се погледнат близнаци, които притежават идентичен генетичен материал. Защо тогава близнаците не страдат от едни и същи заболявания, като например астма или психични разстройства? Играе ли роля в този случай епигенетиката? В момента именно тези въпроси са заети от науката. В допълнение, изследователите проучват дали има лекарства или методи, които могат да бъдат използвани за подобряване на генетичното поведение към по-добро.

4. Когато става дума за развитие на заболяване, епигенетиката задава тона.

Добре е ДНК да се използва като изкупителна жертва, но има и други фактори, които увеличават шансовете ни за развитие на конкретна болест, включително: проблеми в околната среда, неправилно хранене, социални взаимодействия и влияния на околната среда, които допринасят за епигенетичните промени.

Както отбелязва Сара Балдауф, специалист по епигенетика, изразяването на епигенетични промени в по-късна възраст може да причини свързани с възрастта заболявания, като например болестта на Алцхаймер. "С възрастта нашите гени също остаряват, така че те могат просто да се изключат, което води до болестта", казва тя. Какво означава това? Изследователите се надяват да разработят лекарства, които ще контролират епигенетичните промени и това ще ни защити или спре болестта.

Освен това тя предоставя един пример за работата на изследователски екип, който открива епигенетични промени при мишки, довели до развитието на лупус при гризачи. Те обаче успяха да излекуват напълно мишките, като създадоха лекарство, което предизвика епигенетични промени.

3. Епигенетиката е тясно свързана с развитието на рак

Преди това раковите заболявания вече са включени в списъка на потенциалните заболявания, свързани с епигенетични промени. Тази тема заслужава по-нататъшно обсъждане поради вероятността от тясната й връзка с науката.

Изследователите обмислят възможността промените в епигенома да причинят растеж на тумор. Преди време експертите смятат, че ракът е свързан или с мутации, поради които клетките ни спират да ни защитават, или със загубата на тази защита по време на клетъчното делене. Това обаче е вярно и има трета причина. Туморите могат да растат, защото добрите клетки с отлична защита получават епигенетичен сигнал да не си вършат работата. С помощта на лекарства и дори да променим начина на живот, в бъдеще може да успеем да променим епигенетичното поведение и да върнем тези защитни клетки да работят.

Неотдавнашна конференция на Американския институт за изследване на рака разгледа връзката между епигенетиката и рака. Например, един от специалистите Родерик Дашвуд описа проучване, което показа, че с помощта на определени храни, като броколи, е възможно да се „изключи“ работата на специални протеини, които се развиват в човешкото тяло заедно с рака и не позволяват на клетките да умират по естествен начин.

2. Пренаталната грижа е необходима, за да се наблюдават епигенетичните промени.

Какво се случва, ако бременният плъх е изложен на инсектициди и фунгициди? Ще се отрази ли на нейното потомство? Разбира се, да. По време на изследването по време на такова излагане са настъпили епигенетични промени, които водят до увеличаване на случаите на мъжко безплодие или допринасят за много слабо производство на сперма. Нещо повече, тези епигенетични промени продължават през следващите четири (!) Поколения. Следователно, пренаталната грижа е ключът към здравето на нашите потомци и бъдещите поколения.

По този начин, ако пренаталната грижа е важна, има ли определен период на бременност, през който е необходим специален контрол? Изглежда така. Изследване, проведено от Колумбийския университет, свързва неадекватното хранене по време на бременност с отрицателни последствия за здравето на бебето през целия му живот. Още по-интригуващ обаче беше фактът, че недохранването е особено опасно през първите 10 седмици от бременността.

1. Епигенетиката се свързва не само с екологията, но и със социалните взаимодействия.

Що се отнася до епигенетиката, броенето колко пъти на ден прегръщате детето си придобива съвсем различно значение. Епигенетичните промени също се свързват със социални и поведенчески взаимодействия.

Едно от проучванията показа, че поведението на бебетата в бъдеще и техните епигенетични маркери зависят от това как плъхът се грижи за своите малчугани. Освен това екип от изследователи показа, че те могат да компенсират липсата на грижи с помощта на специални лекарства, като по този начин променят епигенетичния фон.

Що се отнася до хората, когато в живота им се случват стресови ситуации, те също оставят своя отпечатък върху това как се държи геномът ни. В допълнение, епигенетичните промени се запазват дори и след като хормонът на стреса напусне тялото ни.

Статия за конкурса "био / мол / текст": Епигенетиката е бързо развиваща се област на съвременната наука през последните години. Най-очевидната роля на епигенетичните механизми в процесите на развитие е, когато от клетките на ранен ембрион възникват много специализирани възрастни клетки, чиято ДНК е абсолютно същата. Оказа се обаче, че тази роля не се ограничава само до развитието и може да се прояви след нейното приключване. Последните проучвания показват, че здравето на човека може до голяма степен да зависи от условията, при които се е състояло ранното му развитие. Освен това беше разкрито, че епигенетичните модификации могат да бъдат предавани на следващите поколения, засягащи различни фенотипни прояви при деца и дори внуци.

Бързото изучаване на епигенетиката ни приближава до разбирането на най-фундаменталните принципи на структурата и функционирането на вътрешните системи на всички живи организми.

Знаете ли, че клетките ни имат памет? Те помнят не само какво обикновено ядете за закуска, но и какво са яли майка ви и баба ви по време на бременността. Клетките добре помнят дали спортувате и колко често пиете алкохол. Клетъчната памет съхранява вашите срещи с вируси * и колко сте били обичани в детството. Клетъчната памет решава дали сте склонни към затлъстяване и депресия. И до голяма степен благодарение на клетъчната памет, ние сме различни от шимпанзетата, въпреки че имаме приблизително еднакъв състав на генома с нея. Науката за епигенетиката е помогнала да разберем тази удивителна характеристика на нашите клетки.

* - Имунната система прави това най-майсторски, задържайки антитела срещу повечето вируси, които някога са нахлули в тялото. Именно отделните профили на тези антитела вече могат да бъдат „прочетени“ по метода на ViroScan и човек може да запише цялата история на имунните битки с един микролитър кръв: „ViroScan провежда разследването. Новият подход разкрива по-голямата част от вирусите, с които хората са се сблъсквали. "

Епигенетични пейзажи

Епигенетиката е доста млад клон на съвременната наука. И макар тя да не е толкова широко известна, колкото "сестра й", е генетика. На гръцки префиксът „epi-“ означава „отгоре“, „отгоре“, „отгоре“. Ако генетиката изучава процесите, които водят до промени в нашите гени, в ДНК, тогава епигенетиката изучава промените в активността на гените, в които първичната структура на ДНК остава същата. Епигенетиката е подобна на „командир“, който в отговор на външни стимули (като хранене, емоционален стрес, физическа активност) дава заповед на нашите гени да засилят или, обратно, да отслабят тяхната активност. *

* - Подробности за епигенетичните процеси и свързаните с тях явления са описани в статиите: „Развитие и епигенетика, или историята на минотавъра“, „Епигенетични часове: на колко години е вашият метилом?“, „За всички РНК в света, големи и малки“, „ Шестата ДНК база: От откриване до разпознаване. "

Може би най-просторното и в същото време точно определение принадлежи на видния английски биолог, нобеловият лауреат Петер Медавар: "Генетиката предполага, но епигенетиката има".

Развитието на епигенетиката като отделна област на молекулярната биология започва през четиридесетте години на миналия век. Тогава английският генетик Конрад Уодингтън формулира концепцията за "епигенетичен пейзаж" (фиг. 1), която обяснява процеса на формиране на организма. Минаха няколко десетилетия, преди епигенетиката да започне да се приема сериозно като нова научна дисциплина. Тази ситуация продължи дълго, тъй като епигенетиката подкопавала установената догма в генетиката. Например по отношение на наследяването на придобитите характеристики. Положението с откриването от Б. Макклинтък на подвижните елементи на генома, в което в продължение на половин век малко хора искаха да повярват, беше почти огледално. Но след поредица от дефиниращи творби, извършени през 70-те години на миналия век от Джон Гердон, Робин Холидей, Борис Ванюшин и други, те започват да приемат сериозно епигенетиката. И наскоро, в началото на хилядолетието, бяха проведени редица блестящи експерименти, след които стана ясно, че епигенетичните механизми на влияние върху генома не само играят решаваща роля във функционирането на телесните системи, но могат да бъдат наследени и от няколко поколения. Веднага в няколко лаборатории бяха получени доказателства, които накараха генетиците да мислят тежко.

Фигура 1. K.Kh. Уодингтън и неговият „епигенетичен пейзаж“. Топката в горната част показва началните неспециализирани ембрионални клетки. Под въздействието на генетични и епигенетични сигнали, на клетката ще бъде даден път на онтогенеза (развитие) и тя ще се превърне в специализирана - клетка на сърцето, черния дроб и др.   Фигура от www.computerra.ru.

Така през 1998 г. R. Paro и D. Cavalli провеждат експерименти с трансгенни линии Drosophila, излагайки ги на топлина. След това Drosophila промени цвета на очите и този ефект - вече без външно влияние - се запазва в продължение на няколко поколения (фиг. 2). Установено е, че хромозомният елемент Fab-7 предава епигенетична наследственост в процеса както на митозата, така и на мейозата.

Фигура 2. Очите на две плодови мухи.
Различен цвят на очите поради
епигенетични промени.
Чертеж от www.ethlife.ethz.ch.

През 2003 г. американски учени от университета Дюк, Р. Гертъл и Р. Уотърланд, провеждат експеримент с бременна трансгенна жълта мишка агути (Avy), която има жълта козина и предразположение към затлъстяване (фиг. 3). Те добавят фолиева киселина, витамин В12, холин и метионин в храната на мишките. В резултат на това нормалното потомство се появи без отклонения. Хранителни фактори, действащи като донори на метилна група, неутрализират гена на agouti чрез метилиране на ДНК, причинявайки аномалии: фенотипът на тяхното Avy потомство се променя чрез метилиране на CpG динуклеотиди в локуса на Avy. Нещо повече, ефектът от диетата се запазва в няколко следващи поколения: младите мишки от агъти са се родили нормално поради хранителните добавки и самите те са родили нормални мишки. Въпреки че храната им вече беше нормална, не беше обогатена в метилови групи.

Фигура 3. Тестови мишки от лабораторията Randy Girth.
Може да се види как се променя цвета на козината на малките в зависимост от това
от приема на майката на донори на метилови групи - фолиева киселина,
витамин В 12, холин и метионин. Фигура от.

След това през 2005 г. сп. Science публикува работата на Майкъл Скинър и неговите колеги от Университета във Вашингтон. Те открили, че ако винклозолин пестицид се добави към бременни плъхове като храна, броят на сперматозоидите и жизнеспособността драстично намаляват в тяхното потомство. И тези ефекти се запазват в продължение на четири поколения. Връзката им с епигенома беше ясно установена: влошаването на репродуктивната функция, свързано с промените в метилирането на ДНК в зародишната линия.

Учените бяха принудени да направят сензационен извод: предизвиканите от стреса епигенетични промени, които не са повлияли на нуклеотидната последователност на ДНК, могат да бъдат фиксирани и предадени на следващото поколение!

Съдбата се пише не само в гени

По-късно се оказа, че при хората влиянието на епигенетичните механизми (фиг. 4, 5) също е голямо. Изследванията, които ще бъдат разгледани по-късно, станаха широко известни - те се споменават в почти всеки научен труд по епигенетика. Учени от Холандия и САЩ в края на 2000-те изследвали възрастните холандци, родени непосредствено след Втората световна война. Периодът на бременността на техните майки съвпадна с много труден момент, когато в Холандия през зимата 1944-1945. настана истински глад. Учените успяха да установят: силният емоционален стрес и диетата на половин глад на майките по най-негативен начин се отразиха върху здравето на бъдещите деца. Родени с ниско тегло, те при възрастни са били няколко пъти по-склонни да страдат от сърдечни заболявания, затлъстяване и диабет, отколкото техните сънародници, родени година или две по-късно (или по-рано).

Анализът на техния геном показа липсата на метилиране на ДНК в онези области, където тя осигурява запазването на доброто здраве. И така, при възрастните холандци, чиито майки преживели глада, метилирането на гена на инсулиноподобния растежен фактор 2 (IGF-2) е значително намалено, поради което количеството на IGF-2 в кръвта се е увеличило. И този фактор, както знаете, има обратна връзка с продължителността на живота: колкото по-високо е нивото на IGF в организма, толкова по-кратък е животът.

Фигура 4. Хроматинова структура и механизми на епигенетични модификации.  Хроматинът е комплекс от протеини и нуклеотиди, който осигурява надеждно съхранение и нормално функциониране на ДНК. В нашите клетки опаковката на ДНК е като магазин за бижута. В противен случай по никакъв начин не е възможно да се постави ДНК спирала с дължина два метра в едно малко клетъчно ядро. ДНК кичур се навива на един и половина завои на множество "мъниста", които се наричат нуклеозоми.Етинуклеозомите от своя страна са съставени от няколко специални протеина, т.е. хистон, Хистоните имат "понита" - протеинови израстъци, които могат да бъдат удължени или съкратени чрез специални ензими. Дължината на такава „опашка“ пряко влияе на нивото на активност на гените, разположени в близост до нея. Рисуване от.

Новозеландските учени П. Глукман и М. Хансън успяха да формулират логично обяснение на връзката на количеството храна по време на бременността на майката със здравето на детето. През 2004 г. в списание Science е публикувана статия, в която те формулират „хипотезата за несъответствие“. В съответствие с него в развиващия се организъм на епигенетично ниво може да настъпи прогностична адаптация към условията на живот, които се очакват след раждането. Ако прогнозата бъде потвърдена, това увеличава шансовете на организма да оцелее в свят, в който трябва да живее, ако не, адаптацията се превръща в дезадаптация, тоест заболяване. Например, ако по време на развитието на плода плодът получава недостатъчно количество храна, той претърпява метаболитни промени, насочени към съхраняване на хранителни ресурси за в бъдеще, „в дъждовен ден“.

Ако след раждането наистина има малко храна, това помага на тялото да оцелее. Ако светът, в който човек попадне, се окаже по-проспериращ от предвиденото, такъв "остър" характер на метаболизма може да доведе до затлъстяване и диабет тип 2 в по-късните етапи на живота. Именно тази опция най-често наблюдаваме днес.

Фигура 5. Рентгенова кристална структура на нуклеозомата.  Хистоните са показани в жълто, червено, синьо и зелено. Фигура от.

Като цяло можем с увереност да кажем, че периодът на бременността и първите месеци от живота са най-важните в живота на всички бозайници, включително и на хората. Всички налични днес данни казват, че именно през този период са положени всички основи на не само физическото, но и психическото здраве на човек. И влиянието на този първоначален период от живота е толкова голямо, че не изчезва до много старост, образувайки - по един или друг начин - съдбата на човека. Както правилно каза германският невролог Петър Шпорк, „в напреднали години диетата на майка ни често е много по-силно повлияна от диетата на майка ни по време на бременност, отколкото храната в момента на живота.“ Трудно е да се повярва, но фактите пряко говорят за това.

Епигенетиката помогна да се направи много важен извод: буквално целият бъдещ живот на детето ще зависи от това какво е хранела майката по време на бременността, какво психологическо състояние е било и колко време е отделяла на бебето в първите години след неговото раждане. По това време се полагат основите на всичко.

ДНК метилиране

Фигура 6. Метилиране на цитозиновата ДНК основа.Схема на метилиран цитозин. Зелен овал със стрелкапоказва основния ензим за метилиране - ДНК метилтрансфераза (DNMT), червен кръг  Е метилова група (-СНз). Фигура от сайта www.myshared.ru.

Най-проучваният механизъм на епигенетична регулация на генната активност е процесът на метилиране, който се състои в добавяне на метилова група (един въглероден атом и три водородни атома, -СН3) към цитозиновите основи на ДНК, съдържащи се в CpG динуклеотида (фиг. 6). Вече е известно, че метилирането на ДНК при еукариотите е специфично за видовете, а степента на метилиране на генома при безгръбначните животни е много малка в сравнение с гръбначните и растенията. Основите на разбирането на функциите на метилирането са поставени преди половин век от професора от Московския държавен университет B.F. Ванюшин и неговите колеги. Въпреки че обикновено се смята (и съвсем правилно), че метилирането „изключва“ гена, като не позволява на регулаторните протеини да контактуват с ДНК, е открито и обратното явление. Понякога метилирането на ДНК е предпоставка за взаимодействие с протеини - описани са специални протеини, свързващи m5CpG.

Метилирането на ДНК има най-голямата приложна стойност от всички епигенетични механизми, тъй като е пряко свързано с диетата, емоционалното състояние, мозъчната активност и други фактори. Така че си струва да разкажем повече за това. И ще започнем с диетата.

Днес вече е известно, че много храни съдържат компоненти, които влияят по определен начин на епигенетичните процеси. Почти всички жени знаят, че е много важно да консумирате достатъчно количество фолиева киселина по време на бременност. Епигенетиката помага да се разбере решаващото значение на тази киселина в диетата: всичко е свързано с метилирането на ДНК. Фолиевата киселина, заедно с витамин В12 и аминокиселината метионин, е донор ("доставчик") на метилови групи, необходими за нормалното метилиране. Метилирането е пряко включено в много процеси, свързани с развитието и формирането на всички органи и системи на детето: в инактивирането на Х хромозомата в ембриона, в геномното импринтиране и в диференцирането на клетките *. Съответно, приемайки фолиева киселина, бъдещата майка има добри шансове да роди здраво дете без отклонения.

* - Това е описано подробно в статии за „биомолекулата“: „Мистериозното пътуване на некодиращата Xist РНК върху Х хромозомата“ и „Истории от живота на Х хромозомата на кръглия хермафродитен червей“.

Витамин В12 и метионин са почти невъзможни за получаване от вегетарианска диета, тъй като те се намират главно в животински продукти. А дефицитът на витамин В12 и метионин, причинен от разтоварване на диети на бременна жена, може да има най-неприятните последици за детето. Не толкова отдавна беше открито, че дефицитът в диетата на тези две вещества, както и фолиевата киселина, може да причини нарушение на дивергенцията на хромозомите в плода. И това значително увеличава риска от раждане на бебе със синдром на Даун, което обикновено се счита за обикновен трагичен инцидент. В светлината на тези факти отговорността на родителите се увеличава значително и сега ще бъде трудно да се отпише всичко за злополука.

Известно е също, че недохранването и стресът по време на бременност променят за „по-лошата страна” концентрацията на редица хормони в майката и плода: глюкокортикоиди, катехоламини, инсулин, хормон на растежа и др. Поради това ембрионът има отрицателни епигенетични промени (прекрояване на хроматин) ) в клетките на хипоталамуса и хипофизата. С какво е изпълнено това? Фактът, че бебето се ражда с нарушена функция на регулаторната система на хипоталамо-хипофизата. Поради това той ще бъде по-лош в състояние да се справи със стреса от различно естество: инфекции, физически и психически стрес и т.н. Съвсем очевидно е, че яде лошо и тревожно по време на гестацията, майката прави нещастната си губеща уязвима от всички страни на нероденото си дете.

Пластичност на епигенома: опасности и възможности

Оказа се, че подобно на стреса и недохранването, многобройни вещества, които нарушават нормалните процеси на хормоналната регулация, могат да повлияят на здравето на плода (фиг. 7). Те се наричат \u200b\u200b„ендокринни разрушители“ (разрушители). Тези вещества като правило имат изкуствено естество: човечеството ги получава индустриално за своите нужди. Може би най-яркият и отрицателен пример е бисфенол А, който се използва като втвърдител при производството на пластмасови изделия от много години. Съдържа се във всички пластмасови контейнери, които се използват днес в хранително-вкусовата промишленост: в пластмасови бутилки за вода и напитки, в хранителни контейнери и много други. Бисфенол А присъства в кутии за консерви и напитки (те са облицовани с вътрешния слой на консервите), както и в зъбните пломби.

Фигура 7. Молекулни компоненти на развитието на отклонения под въздействието на "ендокринни разрушители": бисфенол A (A)  и фталати (B). Фигура от. Кликнете върху снимката, за да я видите в пълен размер.

Отрицателните ефекти дори на малки концентрации на бисфенол А са многобройни и разнообразни, а разпространението му е такова, че днес е почти невъзможно да се намери човек без бисфенол А в тялото. Непрекъснато се намира не само в кръвта, но и в кърмата и пъпната връв на бременните жени. Освен това в околоплодната течност (течност, заобикаляща ембриона) концентрацията на бисфенол А е няколко пъти по-висока от съдържанието му в кръвния серум на майката. През 2003-2004г Американски изследователи от Центъра за контрол и превенция на заболяванията получили следните резултати относно разпространението на бисфенол А: от 2517 изследвани хора, 92% от урината съдържа бисфенол, а концентрацията му е значително по-висока в телата на деца и юноши, които все още имат слабо оформени „системи за лечение“ тяло.

Очевидно е, че по един или друг начин в резултат на контакт на храна с пластмаса, част от бисфенол навлиза в човешкото тяло. Последиците от подобно "обогатяване" в момента се изучават активно. Но тревожните факти вече изплуват.

Така биолозите от Медицинския университет в Харвард - Катрин Раковски и нейните колеги - откриха способността на бисфенол А да инхибира узряването на яйцата и по този начин да доведе до безплодие. Бисфенолът значително увеличава честотата на хромозомните аномалии в яйцата. Заключението на учените беше недвусмислено: „Тъй като контактът с това вещество се среща навсякъде, лекарите трябва да знаят, че бисфенол А може да причини значителни смущения в репродуктивната система.“

Колегите им от Колумбийския университет в експерименти с животни разкриха още един смущаващ факт. Те откриха способността на бисфенол А да заличава различията между половете и да стимулира раждането на потомство с хомосексуални тенденции. Под въздействието на бисфенол се нарушава нормалното метилиране на гени, кодиращи естрогенни рецептори - женски полови хормони. Поради това се родиха мъжки мишки с "женски" характер - послушни и спокойни. Разликата в поведението на мъжете и жените изчезна. Професор Ф. Шемпайн и неговите колеги бяха принудени да кажат: „Ние показахме, че излагането на малки дози бисфенол А предизвиква незаличими епигенетични смущения в мозъка, което може да е в основата на трайните ефекти на бисфенол А върху мозъчната функция и поведението - особено по отношение на междуполовите разлики. "

Други проучвания показват, че бисфенол А има много изразена естрогенна активност (по добра причина се нарича „повсеместен ксеноестроген“) и е в състояние да промени профила на метилиране по време на развитието на ембриона и следователно активността на определени гени (например Hoxa10). Последиците за човешкото здраве могат да бъдат най-неблагоприятните - в зряла възраст рискът от развитие на определени заболявания (затлъстяване, диабет, репродуктивни разстройства и др.) Се увеличава.

Но за щастие има противоположни примери. И така, известно е, че редовната консумация на зелен чай може да намали риска от рак, тъй като съдържа веществото епигалокатехин-3-галат, което може да активира гени - супресори (супресори) на растежа на тумора, деметилирайки тяхната ДНК. Много популярен модулатор на епигенетичните процеси през последните години е генистеинът, съдържащ се в соевите продукти. Много изследователи директно свързват съдържанието на соя в диетите на хората в азиатските страни с по-ниското им излагане на някои заболявания, свързани с възрастта.

Дали героят е съдба?

Епигенетиката също помогна да се разбере защо някои хора се характеризират с психологическа стабилност и оптимизъм, докато други са склонни към паника и депресия *. Както е обичайно в научния свят, първо бяха проведени експерименти с животни. Тази поредица от произведения придоби широка популярност и наименованието „облизване и груминг“ (облизване и груминг). Канадските биолози от университета Макгил - Майкъл Мини и колегите му - започнаха да изучават ефектите от грижите за майката при плъхове в първите месеци на потомството. Разделяйки малките плъхове на две групи, те взели една част от породата от майките си веднага след раждането. Не получавайки грижи за майката под формата на близане, такива кутрета всички анкети израснаха "неадекватно": нервни, неприветливи, агресивни и страхливи.

* - За повече информация за това вижте статиите за „биомолекулата“: „Развитие и епигенетика, или историята на минотавъра“ и „Епигенетика на поведението: как опитът на баба влияе върху вашия ген“.

Всички малчугани в групата, които са получили пълна грижа за майката, развити като плъхове, трябва: енергични, добре обучени и социално активни. Каква е причината за такава поразителна разлика? Защо грижите за майката оказаха решаващо влияние върху развитието на умствените характеристики у потомството? ДНК анализът помогна да се отговори на тези въпроси.

Изследвайки ДНК на плъхове, учените установили, че младите, които не са били облизани от майка си, имат отрицателни епигенетични промени в мозъка, наречени хипокамп. Броят на рецепторите за хормоните на стреса е намален в хипокампуса. И точно поради това се наблюдава неадекватна реакция на нервната система към външни стимули: хипофизната жлеза издаде команда за прекомерно производство на хормони на стреса. С други думи, онези ситуации, които са били толерирани спокойно от обикновени плъхове, причиняват неадекватно силен стрес у потомството, което не е полагало грижи за майката.

Както се оказа, всичко по-горе е абсолютно точно за човешкото развитие. Проведени са множество изследвания върху деца, които в ранна детска възраст са загубили родителските грижи или са били подложени на всякакъв вид насилие. Всички тези деца, без изключение, по-късно израстват с една или друга изкривена функция на нервната система. И тези изкривявания бяха фиксирани епигенетично в мозъчните клетки. Всички такива деца се характеризираха с неадекватна реакция дори на леки дразнители, които обикновено се възприемат от успешните деца. Всичко това формира в зряла възраст склонност към алкохолизъм, наркомания, самоубийства и други неподходящи действия. Ето защо първите години след раждането са определящи във формирането на социалното поведение и поставят всички основи на характера. Цялото бъдеще ще зависи от това колко време родителите посветили на бебето си през този период: дали то ще бъде психологически стабилно, общително и успешно или ще е склонно към депресия и безсилие.

Очевидно ефектът на епигенома се простира и върху процесите, свързани със стареенето. С възрастта може да се наблюдава общо намаляване на метилирането, включително мистериозните части на генома, които съставляват почти половината от цялата последователност на ДНК - подвижни генетични елементи (MGE). Те бяха открити преди половин век от Нобеловата лауреатка Барбара Макклинтак като последователности, които са способни, за разлика от обикновените гени, да се движат изненадващо чрез ДНК *. Прекалено активиран с възрастта поради деметилиране, MGE дестабилизира генома, причинявайки нежелани хромозомни пренастройки.

Също така, с възрастта, очевидни промени в метилирането на гени, свързани с болести, свързани с възрастта: атеросклероза, хипертония, диабет, болест на Алцхаймер и др. Освен това бе открита пряка връзка между промените в епигенома и производството на реактивни кислородни видове, както и с функцията на един от протеините, привлякъл голямото внимание на геронтолозите: протеинът p66Shc, наречен от академик В.П. Скулачев „посредник на програмираната смърт на тялото“. И следователно познаването на епигенетичната основа на промените, свързани с възрастта, може да ни донесе значителни ползи в борбата за удължаване на живота и здравата старост.

Резултати и перспективи

Проучването на епигенетичните механизми помогна да се разбере една много важна истина: човешката съдба се формира в по-голямата си част не от астрологични прогнози, а от поведението на самия човек и неговите родители. Епигенетиката ясно показва, че много неща в живота зависят от нас и в нашата сила да променим живота към по-добро.

Епигенетиката също изтрива границите между човека и околната среда. Очевидно никой не може да се чувства в безопасност, докато практикува широкомащабната употреба на опасни химикали. Пестицидите винклозолин и метоксихлор, използвани в селското стопанство и действащи като „ендокринни разрушители“, живак от промишлени отпадъци и бисфенол А от разлагаща се пластмаса проникват в почвата и във водата на реките и моретата. И тогава заедно с храна и вода те влизат в човешкото тяло. И това е реална заплаха за човечеството.

Но има добри новини. За разлика от относително стабилната генетична информация, епигенетичните „маркери“ при определени условия могат да бъдат обратими. И това ни позволява да разработим принципно нови стратегии и методи за борба с най-често срещаните заболявания: методи, насочени към премахване на * онези епигенетични модификации, които човек има, когато е изложен на неблагоприятни фактори. Неслучайно някои учени наричат \u200b\u200bтози век века на епигенетиката. Когато изучавате историята на развитието на природните науки, по-специално биологията и генетиката, може да се създаде впечатлението, че всички предишни години са били чудесен подготвителен етап, натрупването на сили преди открития с наистина супер важно значение. И вероятно днес сме на прага на тези открития.

* - Как това може да се реализира (и вече се прилага) е описано в статията "Хапчета за епигенома"

ДНК секвенирането на човешкия геном и геномите на много моделни организми през последните няколко години предизвика значително вълнение в биомедицинската общност и сред широката общественост. Тези генетични блуси, демонстриращи общоприетите правила на Менделската наследственост, сега са лесно достъпни за внимателен анализ, отваряйки вратата за по-дълбоко разбиране на човешката биология и нейните болести. Тези знания пораждат и нови надежди за нови стратегии за лечение. Много основни въпроси обаче остават без отговор. Например, как се осъществява нормалното развитие, като всяка клетка има една и съща генетична информация и все пак следва своя специален път на развитие с висока времева и пространствена точност? Как клетката решава кога да се раздели и диференцира и кога да поддържа клетъчната си идентичност непроменена, реагираща и проявяваща се според нормалната си програма за развитие? Грешките, които се появяват в горните процеси, могат да доведат до болезнени състояния като рак. Тези грешки ли са кодирани в погрешния блус, който наследихме от единия или от двамата родители, или има други слоеве от регулаторна информация, които не бяха правилно прочетени и декодирани?

При хората генетичната информация (ДНК) е организирана в 23 двойки хромозоми, състоящи се от приблизително 25OOO гени. Тези хромозоми могат да бъдат сравнени с библиотеки, съдържащи различни набори от книги, които заедно дават инструкции за развитието на цялото човешко тяло. Нуклеотидната ДНК последователност на нашия геном се състои от приблизително (3 х 10 до силата на 9) основи, съкратено в тази последователност с четирите букви A, C, G и T, които образуват определени думи (гени), изречения, глави и книги. Обаче, какво диктува кога точно и в какъв ред тези различни книги трябва да се четат, остава далеч от ясно. Отговорът на това изключително предизвикателство вероятно е да разберете как клетъчните събития се координират в процеса на нормално и анормално развитие.

Ако обобщим всички хромозоми, молекулата на ДНК във висшите еукариоти е дълга около 2 метра и следователно трябва да бъде максимално кондензирана - около 10 ° OO пъти - за да се побере в клетъчното ядро \u200b\u200b- онова отделение на клетката, в което се съхранява генетичният ни материал. Навиването на ДНК върху "бобини" на протеини, така наречените хистонови протеини, осигурява елегантно решение на този проблем с опаковането и поражда полимер, в който протеин: ДНК комплекси се повтарят и който е известен като хроматин. Въпреки това, в процеса на опаковане на ДНК, за да се побере по-добре ограниченото пространство, задачата става по-сложна - почти същата като при поставянето на твърде много книги на рафтовете на библиотеката: става по-трудно и по-трудно да намерите и прочетете книга по ваш избор и по този начин система за индексиране става необходима ,

Такова индексиране се осигурява от хроматин като платформа за организиране на генома. Хроматинът няма еднаква структура; той се предлага в много форми на опаковки - от фибрили на силно кондензиран хроматин (известен като хетерохроматин) до по-малко компактна форма, където гените обикновено се експресират (известен като еухроматин). Промени могат да бъдат направени в основния хроматинов полимер чрез включване на необичайни хистонови протеини (известни като хистонови варианти), променени хроматинови структури (известни като ремоделиране на хроматин) и добавяне на химически „флагове“, маркери към самите протеини на хистон (известни като ковалентни модификации). Нещо повече, добавянето на метилова група директно към цитозиновата основа (С) в ДНК матрицата (известна като ДНК метилиране) може да създаде места за свързване на протеин, за да промени хроматиновото състояние или да повлияе на ковалентната модификация на резидентните хистони.

Последните данни предполагат, че некодиращите РНК могат да "насочат" прехода на специализирани геномни региони към по-компактни състояния на хроматина. По този начин хроматинът трябва да се разглежда като динамичен полимер, който може да индексира генома и да усилва сигналите от външната среда, като в крайна сметка определя кои гени трябва да бъдат експресирани и кои не.

Заедно тези регулаторни възможности дават хроматин с някакъв принцип на организиране на генома, известен като "епигенетика". В някои случаи епигенетичните модели на индексиране се наследяват по време на клетъчното делене, като по този начин се осигурява клетъчна „памет“, която може да разшири потенциала на наследствената информация, съдържаща се в генетичния (ДНК) код. По този начин, в тесния смисъл на думата, епигенетиката може да бъде определена като промени в генната транскрипция поради хроматинови модулации, които не са резултат от промените в ДНК нуклеотидната последователност.

Този преглед представя ключови понятия, свързани с хроматина и епигенетиката, и обсъжда как епигенетичният контрол може да ни даде представа за някои дългогодишни тайни - като клетъчна идентичност, растеж на тумори, пластичност на стволови клетки, регенерация и стареене. Тъй като читателите се „проправят“ през следващите глави, ние ги съветваме да обърнат внимание на широк спектър от експериментални модели, които очевидно имат епигенетична (не-ДНК) основа. Разбирането, изразено в механистично отношение на това как работи епигенетиката, вероятно ще има важни и мащабни последствия за човешката биология и болести в тази „постгеномна“ ера.