Особенности действия лекарственных средств при повторном введении. Действие лекарственных средств Снижение эффективности препарата при повторных введениях называется

При повторном введении лекарственных средств действие их может как возрастать, так и уменьшаться. Увеличение эффекта связано с их накоплением в организме или органах. Такое явление называется кумуляцией. Материальная кумуляция бывает, когда лекарственное вещество медленно выводится из организма и накапливается в нем в токсических количествах, по­этому очередное введение лекарственного средства должно прово­диться после его значительного выведения или разрушения.

Функциональная кумуляция, когда накапливает­ся эффект, а не вещество, т. е. поступает очередная доза лекарства, когда функция органа или системы еще не восстановилась от пер-вого введения. Так может быть, когда какой-нибудь антихолинэс­теразный препарат выведен из организма или разрушен, а количе­ство холинэстеразы еще не восстановилось до физиологического уровня. Тогда при повторном введении лекарства функция орга­нов увеличивается за пределы возможных физиологических коле­баний, т. е. наступает токсическое действие.

Снижение эффекта при повторном применении лекарств назы­вается привыканием, т. е. наступает толерантность к анальгетикам, слабительным и другим средствам. Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и выведения, снижением чувствительности к веще­ству рецепторных образований или уменьшением накопления в ткани.

Одним из видов привыкания является тахифилаксия - привыкание, возникающее очень быстро, иногда после разового введения, Например, эфедрин при частом повторном введении (через 10-20 мин) вызывает меньшее повышение кровяного дав­ления, нежели при первой инъекции.

К некоторым веществам (чаще нейротропным средствам) при повторном введении развивается лекарственная зависимость. Она проявляется у людей непреодолимым стремлением к повторному

приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улуч­шения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, возникающих при прекращении действия ранее вве­денного вещества.

Идиосинкразия - повышенная чувствительность к лекарствен­ным средствам. Это бывает после внутривенного введения мелким домашним животным препаратов йода, брома, некоторых антиби­отиков, а кошкам - фенолсодержащих веществ.

2.10. Действие лекарственных средств при комбинированном введении

В практических условиях нередко приходится вводить живот­ным не одно лекарственное вещество, а одновременно несколько, поскольку один препарат часто не обеспечивает должного эффек­та. Бывают случаи, когда он действует кратковременно или влияет не только положительно, но и побочно и т. д. Например, для по­лучения наркоза комбинируют мышечные релаксанты с ингаля­ционными или неингаляционными наркотическими веществами, местноанестезирующие с небольшими дозами миорелаксадаов и целый ряд других сочетаний. Издавна используют комбинирован­ное введение лекарственных веществ, обеспечивающих осмоти­ческое давление плазмы крови, а потому замещающих ее (раствор Рингераг-Локка), или средство, улучшающее пищеварение (искус­ственная карловарская соль); при стенокардии сердца часто при­меняют смеси сердечных, седативных и спазмолитических средств (капли Вотчала).

Комбинацию двух и более однотипно действующих веществ называют синергизмом. Если они действуют в одном направлении, в результате чего наблюдается более выраженный эффект, чем при назначении каждого из них в отдельности, и на одну и ту же сис­тему, говорят о п р я м ом с и не р г и з м е (действие расти­тельных вяжущих и соединений висмута в кишечнике или снот­ворных и неингаляционных наркотических веществ). Непря­мой (к о с в е н ный) синергизм - когда вещества дей­ствуют в одном направлении, но на разные системы (расширение зрачка растворами атропина и адреналина).

Если при введении двух лекарственных веществ фармакологи­ческий эффект выше ожидаемого, то такое явление называют по­ тенцированием (потенцирование нейролептика аминазина и неин­галяционного наркотического вещества хлоралгидрата при приме­нении в малых дозах).

Антагонизм - противоположное действие двух или нескольких веществ, когда одно вещество устраняет действие другого. Он мо­жет быть физическим, химическим и физиологическим (прямым и косвенным).

Физический антагонизм -когда одно вещество, введенное в организм, создаст физическое препятствие для дей­ствия другого средства. Так, раствор адреналина, введенный под кожу или другим путем, суживает сосуды и таким образом препят­ствует всасыванию других веществ; активированный уголь, адсор­бируя токсические вещества в желудочно-кишечном тракте, пре­пятствует всасыванию их в кровь.

Химический антагонизм - когда лекарство вступа­ет в реакцию с другим, в результате образуется вещество, не обла­дающее фармакологической активностью. На этом основано дей­ствие антидотов. Например, кислоты нейтрализуются щелочами, соединения тяжелых металлов - раствором унитиола или тетаци-на кальция или другими веществами.

Однако наиболее часто возможен физиологический антагонизм, т. е. противоположное действие на одни и те же физиологические системы организма. При этом бывает прямой и косвенный (непрямой) антагонизм. Пряной антагонизм, когда два вещества действуют противоположно на одну и ту же систему (си­напсы и т. д.) или органы. Например, раствор атропина расширяет зрачок, а пилокарпин суживает, или первое вещество расслабляет гладкие мышцы кишечника, а второе сокращает их. Происходит это потому, что оба вещества действуют в области окончаний холинергических нервов (на постсинаптическую мембрану хо­линергических синапсов) диаметрально противоположно, поэто­му и функция иннервируемой круговой мышцы радужной обо­лочки глаза меняется по-разному. Или, например, стимуляторы ЦНС и наркотические вещества действуют неодинаково - одни возбуждают ЦНС, другие угнетают ее. Это обстоятельство и ис­пользуют в ветеринарной практике при передозировке тех или иных веществ.

Когда два вещества вызывают противоположный эффект в функции органа, действуя на разные нервные структуры или фер­менты, то тогда проявляется косвенный антагонизм. Например, зрачок суживается после нанесения на роговицу глаза карбахолина (действует на холинергические синапсы в круговой мышце радужной оболочки глаза, что приводит к ее сокращен нию - миоз), а адреналин (действует в области окончаний адре-нергических нервных окончаний, расположенных в радиальных мышцах радужки подобно их возбуждению) вызывает расшире­ние зрачка.

При повторном применении лекарственных средств действие их может изменяться в сторону как нарастания, так и уменьшения эффекта.

Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции". Под материальной кумуляцией имеют в виду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связываются в организме (например, неоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при повторных его назначениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.

Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при которой «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты. Функциональная кумуляция происходит также при применении ингибиторов МАО.

Снижение эффективности веществ при их повторном применении -- привыкание (толерантность2) -- наблюдается при использовании разнообразных препаратов (анальгетики, гипотензивные, слабительные средства и др.). Оно может быть связано с уменьшением всасывания вещества, увеличением скорости его инактивации и (или) повышением интенсивности выведения. Возможно, что привыкание к ряду веществ обусловлено снижением чувствительности к ним рецепторных образований или уменьшением их плотности в тканях.

В случае привыкания для получения исходного эффекта дозу препарата необходимо повышать или одно вещество заменять другим. При последнем варианте следует учитывать, что существует перекрестное привыкание к веществам, взаимодействующим с теми же рецепторами (субстратами).

Особым видом привыкания является тахифилаксия3 -- привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения вещества. Так, эфедрин при повторном применении с интервалом 10--20 мин вызывает меньший подъем артериального давления, чем при 1-й инъекции.

К некоторым веществам (обычно к нейротропным) при их повторном введении развивается лекарственная зависимость (табл. П.5). Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ, вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость. В случае психической лекарственной зависимости прекращение введения препаратов (например, кокаина, галлюциногенов) вызывает лишь эмоциональный дискомфорт. При приеме некоторых веществ (морфин, героин) развивается физическая лекарственная зависимость. Это более выраженная степень зависимости. Отмена препарата в данном случае вызывает тяжелое состояние, которое, помимо резких психических изменений, проявляется разнообразными и часто серьезными соматическими нарушениями, связанными с расстройством функций многих систем организма вплоть до смертельного исхода. Это так называемый синдром абстиненции1, или явления лишения.

Профилактика и лечение лекарственной зависимости являются серьезной медицинской и социальной проблемой.

Повторное назначение одного и того же препарата может приводить к усилению действия, снижению действия, появлению лекарственной зависимости. Усиление эффектов может выражаться в 2-х формах: в виде кумуляции и в виде сенсибилизации.

Кумуляцией называют накопление в организме фармакологически активного вещества (материальная кумуляция) или вызываемых им эффектов (функциональная кумуляция). Накапливаться при повторных введениях может вещество, которое медленно выводится или медленно обезвреживается в организме. Лекарственное вещество, вводимое повторно, суммируется с оставшимся в организме и поэтому эффект может быть более выраженным, вплоть до интоксикации. Примером материальной кумуляции может быть кумуляция барбитуратов, сердечных гликозидов и др. веществ. Для таких препаратов важно знать скорость выведения и метаболизма. Примером функциональной кумуляции может быть накопление эффектов действия алкоголя, цитостатиков, препаратов, содержащих свинец и др.

Сенсибилизацией называют явление, при котором повторное введение одного и того же препарата вызывает больший эффект, чем предыдущее. Характерным примером может быть действие серотонина, который при повторном введении вызывает эффект в 1,5 раза больше, чем при первом воздействии на гладкие мышцы желудка. Наиболее часто лекарственная сенсибилизация бывает аллергической природы.

Снижение действия лекарственных веществ может быть в виде привыкания.

Привыкание (толерантность) – феномен уменьшения эффекта при повторном введении препарата в той же дозе. Это состояние, когда для достижения определённого эффекта необходимо повышать дозу препарата. В основе привыкания находятся несколько механизмов: 1. Понижение чувствительности рецепторов; 2. Усиление метаболизма препарата в связи с усиленной индукцией ферментов метаболизма; 3. Увеличение депонирования препарата; 4. Ускорение и усиление выведения лекарственного вещества из организма; 5. Вовлечение препарата в обычный обмен веществ организма, когда он становится как бы его составной частью. Привыкание может быть ко многим препаратам, но чаще к тем, которые близки по строению к структурным компонентам организма.

Быстро развивающееся привыкание обозначается словом тахифилаксия (tachys – быстрый, phylaxis- охрана). Наиболее ярким примером такого явления может быть действие адреномиметика непрямого действия – эфедрина. Он вызывает быстрое истощение запасов медиатора в пресинаптической области синапса, поэтому при его повторном введении эффект отсутствует. Известно, что при частом повторном воздействии ацетилхолина на рецепторы поперечно-полосатой мышцы, она теряет чувствительность к этому соединению. Такое явление называется десенситизация.

Повторное введение некоторых лекарственных средств может вызывать также лекарственную зависимость – пристрастие , проявляющуюся в виде непреодолимого стремления к регулярному приёму данного вещества с целью получения того или иного приятного ощущения и для устранения отрицательных реакций, возникающих у человека при прекращении действия препарата. Психическая зависимость характеризуется патологической тягой к получению состояния эйфории (эу - хорошо, фора – чувствую), а физическая , представляющая вторую фазу пристрастия, характеризуется существенными изменениями внутренних органов, вегетативных реакций и двигательной сферы – абстиненция (синдром «лишения»). Пристрастие к таким веществам как алкоголь, амфетамины, снотворные, транквилизаторы, морфин, героин, кокаин, гашиш и др. сопровождается явлением резистентности (устойчивости) к ним, поэтому для получения эйфории требуются всё большие дозы этих веществ. Такое состояние называется наркоманией и будет более подробно рассмотрено на одной из лекций по частной фармакологии.

При повторном применении действие ЛС может усиливаться или уменьшаться. Усиление эффекта препарата, как правило, связано с его кумуляцией (накоплением).

Кумуляция характерна для длительно действующих препаратов, медленно элиминирующихся из организма, например для сердечных гликозидов.

Накопление ЛС при длительном применении может привести к возникновению токсических эффектов. Для их предотвращения необходимо постепенно уменьшать дозу, увеличивать интервалы между приёмами ЛС или делать перерывы в лечении.

Толерантность

Эффективность некоторых ЛС (гипотензивных, анальгетиков, слабительных и др.) со временем снижается и развивается толерантность (привыкание). Толерантность к лекарственным препаратам бывает:

Относительной (развивается при изменении ФК ЛС, т.е. в результате уменьшения всасывания, увеличения скорости биотрансформации и выведения, вследствие чего снижается концентрация препарата в плазме крови);

Абсолютной (не связана с уменьшением концентрации ЛС в плазме крови, а возникает в результате изменения его действия на уровне клетки, например, в связи со снижением чувствительности рецепторов).

Так, длительное назначение β 2 -адреномиметиков больным с БА может сопровождаться ослаблением их бронходилатирующего действия, вызванным уменьшением количества и снижением чувствительности β 2 -адренорецепторов в бронхах.

Длительное применение нитратов в высоких дозах также приводит к ослаблению их антиангинального действия.

Уменьшение эффективности противомикробных средств связано с развитием устойчивости микроорганизмов.

При относительной толерантности дозу препарата необходимо увеличить. При абсолютной толерантности повышение дозы не приводит к усилению эффекта, поэтому требуется замена одного препарата другим с иным механизмом действия. Быстрая толерантность (тахифилаксия) может развиться уже ко второму введению препарата (например, при применении эфедрина).

Для предупреждения нежелательного действия ЛС необходимо учитывать особенности организма больного, по возможности назначать препарат в низких, но достаточных для получения терапевтического эффекта дозах, внимательно наблюдать за его действием и переносимостью.

Эффективность и переносимость ЛС, их дозирование и продолжительность применения зависят от особенностей патологического процесса и его динамики, которые оценивают при помощи объективных критериев. Внедрение новых инструментальных, лабораторных и морфологических методов, а также использование вычислительной техники значительно расширило возможности количественной оценки действия лекарственных препаратов медицинским работником.

Назначая ЛС, следует хорошо представлять, какое действие он оказывает при конкретном заболевании (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое), изменения каких субъективных и объективных симптомов, лабораторных показателей, функциональных параметров и в какие сроки следует ожидать, когда и какие дополнительные исследования необходимо проводить.

Побочные действия препаратов можно разделить на две основные группы побочных реакций:

Реакции типа А наблюдают у всех больных при увеличении дозы препарата. Они обусловлены избыточностью обычного, т.е. известного фармакологического действия ЛС. Частоту возникновения и тяжесть таких реакций можно уменьшить правильным использованием ЛС: тщательным отбором больных и исключением тех, у кого высок риск развития побочного действия; назначением в начале лечения малых доз; постепенным увеличением разовой и суточной дозы, а для ряда препаратов - их постепенной отменой; использованием комбинаций с другими препаратами, нейтрализующими побочные реакции избранного ЛС;

Реакции типа Б регистрируют у небольшого числа больных. Их относят к проявлениям обычных фармакологических свойств препарата, вызванным необычными (часто очень опасными) реакциями на ЛС организма отдельных больных. Последние можно предсказать только с помощью дорогостоящих и потому практически недоступных для многих больных специальных тестов (методов). К этому типу относят побочные действия на препарат, обусловленные генетическими особенностями больного и его иммунологических реакций на конкретный препарат или родственные ему вещества. Чувствительность отдельных групп больных к препаратам различна. Среди них выделяют лиц с непереносимостью ЛС (например, с идиосинкразией, т.е. качественно необычной реакцией на лекарственный препарат, обусловленной генетическими аномалиями), пациентов с обычной реакцией и лиц с повышенной устойчивостью к нежелательным реакциям.

В этой связи при условии знания показаний и противопоказаний, побочных действий препарата, точного диагноза основного и сопутствующих заболеваний можно предупредить возникновение побочных действий типа А и, особенно, типа Б, и выделить группы больных с высоким риском их развития:

Дети раннего возраста (особенно недоношенные и новорождённые), пожилые пациенты (следует учитывать, что паспортный возраст может не соответствовать биологическому) и беременные;

Больные с поражением органов, осуществляющих биотрансформацию и экскрецию ЛС;

Больные с отягощённым анамнезом;

Больные, длительно получающие ЛС;

Больные, получающие одновременно более четырёх препаратов.

Определённые:

Развиваются на фоне приёма препарата, по времени возникновения совпадают с развитием его действия и по характеру соответствуют представлениям о побочном действии ЛС;

Исчезают после отмены препарата;

Вновь возникают при его повторном назначении.

Возможные:

Развиваются на фоне приёма препарата, по времени возникновения соответствуют развитию его действия, а по характеру соответствуют представлениям о побочном действии ЛС;

Исчезают после отмены препарата.

Сомнительные:

Возникают во время приёма препарата и исчезают, несмотря на продолжение лечения им;

Возникают на фоне приёма препарата и исчезают после его отмены, но причинная связь нежелательного эффекта с приёмом препарата сомнительна. Синдром отрицательного последействия - развитие отрицательной фазы фармакодинамического эффекта после первоначального положительного действия одной дозы препарата. Он развивается, например, после приёма внутрь эффективной дозы нитроглицерина пролонгированного действия в таблетках, спустя 4 ч после фазы положительного действия. При этом во время последующих повторных физических нагрузок, когда в крови уже нет терапевтической концентрации препарата, в течение определённого времени возникают более выраженные эпизоды ишемии, чем предшествующие приёму препарата. Развитие этого синдрома возможно при нерегулярном приёме препаратов в течение суток.

Парадоксальный эффект - обострение тех симптомов заболевания, для устранения которых назначено ЛС. Например, у определённой части больных антиаритмические средства могут вызвать увеличение частоты возникновения нарушений ритма; некоторые антигипертензивные средства могут вызвать гипертензивную реакцию; антиангинальные средства иногда способны увеличить частоту или выраженность эпизодов ишемии миокарда.

Другие необычные реакции больного на лекарственные средства

Гиперреактивность - обычная реакция больного на применение необычно низкой дозы ЛС.

Гиперчувствительность - повышенная реакция больного на применение обычной дозы препарата.

Гипореактивность - обычный эффект препарата при приёме очень больших доз.

Иммунность - толерантность к препарату, возникающая в результате образования антител к нему.

Методы оценки эффективности и безопасности применения лекарственных препаратов

Достаточно информативные критерии эффективности и безопасности использования препаратов с указанием их временных и качественных характеристик - одна из важных задач КФ. К сожалению, далеко не для всех ЛС такие критерии разработаны, что связано с целым рядом объективных причин.

Можно выделить несколько групп критериев, используемых в настоящее время на практике.

Лабораторные: определение концентрации препарата в крови; клиническое исследование крови, мочи и др.; копрограмма; определение биохимических, бактериологических и иммунологических показателей и т.д.

Параклинические (инструментальные): ЭКГ, ЭхоКГ, ЭЭГ, рентгенография, фиброгастроскопия, спирометрия и др.

Клинические: учёт динамики состояния больного и нежелательных реакций на препарат.

Оценку вышеназванных критериев при длительном применении препаратов следует осуществлять до, в начале и во время лечения. При изменении режима дозирования и использовании препаратов с малой широтой терапевтического действия проведение такого контроля крайне необходимо.

Выбор препарата для проведения рациональной ФТ должен быть основан только на знании клинико-фармакологической характеристики (ФД, ФК, взаимодействия и нежелательных эффектов).

При повторном применении Л.В. может наблюдаться усиление или ослабление фармакологического эффекта.

I. Кумуляция – накопление

1. Материальная кумуляция – накопление самого вещества. Бывает

абсолютная кумуляция – связана со свойствами Л.В. возникает при длительном использовании веществ, которые долго задерживаются в организме и очень медленно выводятся (барбатуры, СГ, бромиды, антикоагулянты непрямого типа действия…)

относительная кумуляция – возникает при заболевании печени или почек, т.е. тех органов, которые обеспечивают разрушение и выведение чужеродных веществ. Коррекция кумуляции: - уменьшение дозы, уменьшение числа приемов

2. Функциональная кумуляция – накопление «фармакологического эффекта», т.е. вещество из организма выводится быстро, но накапливаются те изменения, которые оно вызвало в организме (антикоагулянты непрямого типа действия, этанол - «белая горячка», симпатолитики и др.)

II. Привыкание (толерантность = устойчивость) – уменьшение эффекта при длительном применении Л.В. (снотворные, гипотензивные, анальгетики, слабительные, НГ и др.). Для получения эффекта необходимой силы требуется увеличение дозы.

ПРИЧИНЫ: а) понижение чувствительности рецептаров; б) ускорение разрушения Л.В.; в) включение компенсаторных реакций организма г) истощение эндогенных метаболитов, участвующих в фармакодинамике Л.В. (НГ, противодиабетические произв. сульфанилмочевины).

Для предотвращения привыкания,рационально комбинировать препараты с раз-личным механизмом действия.

Тахифилаксия - острая форма привыкания. Уменьшение эффекта при повторном введении Л.В. через короткие промежутки времени (эфедрин).

Лекарственная зависимость – наркомания, пристрастие. Это непреодолимое стремление к приему Л.П. с целью устранения физического или психического дискомфорта. Часто характерно для веществ, действующих на ЦНС (психотропные средства). Такие препараты вызывают ощущение психического комфорта, хорошее самочувствие и настроение, эйфорию, иногда необычные психические реакции, галлюцинации, ощущение прилива сил или приятного расслабления.

Выделяют:

А) психическую зависимость – отмена препарата вызывает эмоциональный дискомфорт, ухудшение настроения, бессонницу, наличие неприятных пережива-ний и ощущений;

Б) физическую зависимость – отмена сопровождается расстройствами в деятельности различных органов и систем, т.е. соматическими нарушениями;

В) абстиненция – синдром отмены, развивающийся в результате падения концентрации наркотического вещества в крови. Сопровождается тяжелыми эмоциональными и вегетативными расстройствами вплоть до летального исхода (беспокойство, тревога, нарушение сна, тошнота, рвота, потливость, сильные боли, слезотечение, диарея, повышение температуры и АД, тахикардия, нарушения дыхания и др.)