Смесена гонадна дисгенезия. Описание на заболяването гонадна дисгенезия

2196 0

Смесена гонадна дисгенезия или синдроми на гонадна дисгенезия

Синдромът на гонадна дисгенезия, особено смесената дисгенезия, се открива при една трета от пациентите с неопределени гениталии. Този синдром е резултат от неадекватна индукция на половите жлези по време на ембриогенезата и се характеризира с гонадна дисгенезия, ранно стареене и неопластична трансформация.

Универсален признак на тази патология е запазването на Мюлеровите канали. Може да се открие асиметрия на вътрешните и външните гениталии, както и мозаицизъм на кариотипа. Въпреки вариабилността на гонадите, много от тези пациенти имат 45X/46XY кариотип с дисгенетичен тестис от едната страна и яйчник с верига от другата. Други прояви могат да включват едностранна агенезия на гонадите, двустранни гонадни връзки или гонади от едната страна и подуване на гонадите от другата. Кариотипът 46XY се открива при 40% от пациентите.

Ако гонадите не се трансформират правилно в тестиси, тогава не настъпва диференциация на семепровода и производството на MIS е много слабо или се случва твърде късно, което води до задържане на Мюлеровите канали. Резултатът може също да бъде намалено или забавено производство на тестостерон и непълна маскулинизация, свързана с недостатъчна диференциация на Лайдиговите клетки. Яйчникът е слабо диференциран, вероятно поради липсата на втора Х хромозома. Овариалната връв при тези пациенти се характеризира с увеличаване на броя на елементите на съединителната тъкан и намаляване на първичните фоликули, като с течение на времето тези промени се влошават и нарастват.

Дисгенетичните гонади са склонни към неопластична трансформация. Например, гонадобластомът може да бъде открит дори в неонаталния период. Туморна торзия понякога се среща при пациенти без гонади. От гонадалните ивици по-късно обикновено се развива семином или дисгермином. Намаленото производство на гонадални хормони може да доведе до повишено производство на гонадотропин, което в комбинация с наблюдаваните морфологични характеристики на половите връзки и персистиращите ембрионални клетки извън защитните тубулни семепроводи или гранулозни клетки на фоликулите допринася за развитието на неоплазмата което понякога се случва в тези анормални дисгенетични гонади.

Смятаме, че ако такива пациенти дойдат при нас рано, трябва да им се определи женски пол, да се отстранят дисгенетичните гонади, да се намалят клитора и скроталните срамни устни и да се екстериоризира вагината. В пубертета се провежда заместителна терапия с естроген и прогестерон, като пациентката трябва да се наблюдава внимателно, за да не се пропусне развитието на ендометриален карцином.

Ако такъв пациент потърси медицинска помощ късно и полът му вече е определен като мъжки, тогава в такива случаи хипоспадията трябва да се коригира хирургично, да се отстранят производните на Мюлеровите канали и гонадните връзки и да се използват тестикуларни протези. Андрогенната заместителна терапия се провежда в юношеска възраст, като всички гонади трябва да бъдат отстранени рано, поне преди 20-годишна възраст, поради възможността от неопластична трансформация.

Истински хермафродитизъм

В Северна Америка честотата на истински хермафродитизъм е много ниска, докато в Африка, особено сред народите банту, истинският хермафродитизъм е най-честата причина за интерсексуални аномалии. Истинските хермафродити имат добре развита, без признаци на дисгенезия тъкан както на яйчниците, така и на тестисите. Тези два вида тъкан могат да съществуват като тестис от едната страна и яйчник от другата или като ovotestis (гонада, която има компоненти и на тестис, и на яйчник).

При истински хермафродитизъм се открива главно кариотип 46XX, но са описани случаи на кариотип 46XY и мозаицизъм. Транслокацията на късото рамо на Y хромозомата със запазване на фактора, определящ тестисите на гена, води до диференциация на половите жлези в тестисите. Проведено е задълбочено изследване на тези пациенти и пациенти с "чиста" гонадна дисгенезия, в резултат на което е създадена концепцията за "фактор, определящ тестиса". Мюлеровите структури са запазени от страната на яйчниците, но регресират от страната на тестисите. Както при други видове интерсексуални аномалии, ако пациент с истински хермафродитизъм се обърне към лекарите рано, тогава е по-добре да се определи женският му граждански пол.

Ако лечението започне късно (поради късно посещение при лекар), тогава полът, който е бил инсталиран преди това, трябва да се остави. Тестикуларната тъкан се запазва, когато е възможно, тъй като обикновено се намира в полюсите на ovotestis, докато тестикуларната тъкан е централна. Пълното отстраняване на тъканта на тестисите може да се наблюдава чрез измерване на серумните нива на MIS или тестостерон, въпреки че тестостеронът изисква hCG стимулация, за да бъде надеждна, ако нивото е на долната граница на нормата.

Ако има съмнение за наличието на остатъчна тестикуларна тъкан, гонадата трябва да бъде напълно отстранена. Сред големия брой такива пациенти в Южна Африка са документирани спорадични случаи на бащинство. Следователно, ако се извърши реконструкция в мъжки пол, трябва да се положат всички усилия за запазване на тестисите и Волфовите структури.

Ако се предполага, че детето ще се отглежда като момиче, тогава клиторът и лабиоскроталните структури трябва да бъдат намалени, като се запазят всички елементи на Мюлер, вагината трябва да бъде екстериоризирана и волфовите структури да бъдат премахнати. Ако пациентът се отглежда като момче, тогава се извършва оперативно лечение на хипоспадия, отстраняване на яйчникови и мюлерови структури и поставяне на тестикуларни протези. Пациентът трябва да се наблюдава много внимателно, за да не се пропусне развитието на гонадобластом при запазени гонади.

Степента на заплахата от неоплазия в по-малко дисгенетични, но все още анормални тестиси все още не е напълно проучена. Волфовите структури, които растат в стената на матката или вагината, трябва да бъдат запазени, докато Мюлеровите структури трябва да бъдат премахнати. Вагиналната връв може да се използва за реконструиране на долната част на семепровода като семенна „неовезикула“.

Медикаментозно лечение

Въпреки че проблемът с времето за започване на лечение с тестостерон при бебета с микрофалус остава нерешен, ние сме привърженици на ранното лечение, тъй като подходящият размер на пениса е много важен фактор при определяне на пола, възприемането на детето и неговата патология от родителите, в социална адаптация на децата в училищна възраст и в обучението на детето да използва тоалетна („чистост“).

Затова веднага след вземането на решение за определяне на мъжкия пол на детето, започваме лечение (при наличие на микрофалус с цел увеличаването му) с тестостерон-енантат в доза 25 mg/месец за 3 месеца. Терапията трябва да се прекрати 6 седмици преди операцията. Понякога може да са необходими повторни курсове. При провеждане на допълнителни курсове на терапия с тестостерон е необходимо да се контролира костната възраст на детето, за да се избегне преждевременното съзряване на скелета.

Пациентите с гонадална аблация или първична гонадална недостатъчност изискват терапия със полови стероиди в юношеска възраст. След като пациентът достигне желаната височина, започва лечение с ниски дози етинил естрадиол 5-10 mcg/ден. За нормализиране на пубертета дозата постепенно се увеличава до 20 mcg / ден, като се опитва да постигне пълна феминизация за 3-4 години. След това, след достигане на пълно съзряване, се дава само естроген през първите две седмици на всеки месец, естроген и прогестерон през 3-та седмица и не се дават лекарства през последната седмица от месеца.

Използването на този протокол помага да се намали честотата на карцином на матката, който се появява, когато пациентът получава "неотслабен" естроген. Вирилизацията на момчетата започва с тестостерон енантат (депо) или ципионат в доза от 50 mg/месец с постепенно увеличаване до дозите за възрастни от 200 mg на всеки 3 седмици. Пероралното приложение на андрогени се избягва поради тяхната хепатотоксичност.

При пациенти с хипогонадотропен хипогонадизъм, като синдром на Kallmann или панхипопитуитаризъм, пубертетът се постига чрез ритмично приложение на гонадотропин освобождаващ хормон (GRH). Осигуреното чрез инжектиране нормално физиологично снабдяване с GT-RG в пулсиращ режим чрез въвеждане на GT-RG подкожно на всеки 2 часа насърчава производството на тестостерон или естроген от половите жлези, необходими за пубертета. Твърде интензивното или нередовно приложение на HT-RH намалява регулирането на освобождаването на HT-RH и предотвратява постигането на желания ефект. Въпреки това, тази понижена регулация е в основата на лечението при деца с преждевременен пубертет, което води до отрицателен отговор и инхибиране на производството на полови стероиди.

К.У. Ашкрафт, Т.М. Държач

Гонадна дисгенезия може да се развие с кариотип XX (чист) и кариотип 45,X/46,XY (смесен).

Гонадна дисгенезия (кариотип XX)

Някои пациенти с нормален женски фенотип и генотип при липса на каквито и да е соматични признаци на синдром на Turner имат патология на половите жлези, неразличима от тази на жени с 45.X кариотип. Това състояние се нарича чиста дисгенезия на гонадите или чиста дисгенезия на яйчниците. Случаи с XX хромозомен набор и гонадна дисгенезия с XY кариотип са две напълно различни състояния, които не се срещат в едни и същи семейства.

Чистата гонадна дисгенезия при деца се диагностицира рядко, тъй като малките момичета не се различават от здравите деца по структурата на гениталните органи, височината или други фенотипни характеристики. По време на пубертета обаче те не развиват полови белези. Нивото на гонадотропните хормони в плазмата се повишава, а късното затваряне на зоните на растеж причинява евнухоиден вид. При изследване на тазовите органи се откриват шнуровидни гонади.

Проявата на патология при братя и сестри, родствени бракове между родители и невъзможността да се открие мозаицизъм, всичко това сочи към свързано с пола автозомно рецесивно унаследяване на това състояние. Най-често се среща във Финландия (1:8300 новородени момичета), където при пациенти са установени редица мутации в гена, кодиращ FSH рецептора. Сред мексиканските жени с чиста гонадна дисгенезия? кариотип 46.XX не открива такива мутации. В някои случаи тази патология е придружена от невросензорна глухота (синдром на Perrault). Имаше и случай на комбинация от чиста гонадна дисгенезия с дефицит на растежен хормон и вирилизация, което може да бъде отделна генетична форма на патология. Втората най-честа причина за първична аменорея (честота 1:4000-1:5000 жени) е синдромът на Mayer-Rokitansky-Küster (агенезия на производните на Мюлеровите канали). Този синдром, съчетан с гонадна дисгенезия (46,XX кариотип), е идентифициран при 17-годишно момиче с първична аменорея и липса на развитие на млечните жлези. Описан е един случай на дисгермином, съдържащ сцинцитиотрофобластни гигантски клетки. Лечението на първичния хипогонадизъм в тези случаи се свежда до естрогенна заместителна терапия.

Гонадна дисгенезия (кариотип 45,X/46,XY)

Тази форма на патология се нарича смесена гонадна дисгенезия. Фенотипът на пациентите варира - от такива, наподобяващи синдром на Търнър, до мъжки (с уретрата в пениса). Могат да бъдат разграничени три основни клинични фенотипа. Основният симптом при децата е ниският ръст. В 90% от пренатално диагностицираните случаи децата са родени с нормален мъжки фенотип.

Някои пациенти нямат признаци на вирилизация. Те имат женски фенотип и често имат прояви на синдром на Търнър. Това състояние се диагностицира в предпубертетна възраст чрез хромозомен анализ при ниски момичета или по-късно, когато се извършва такъв анализ за липса на сексуално развитие. Пациентите имат фалопиеви тръби и матка. Гонадите са недиференцирани връзки, в които често присъства клетъчна линия с набор от XY хромозоми. Подобните на нишка гонади са малко по-различни от тези, открити при синдрома на Търнър: в допълнение към съединителната тъкан, те често съдържат тръбести или подобни на шнур структури, понякога клъстери от гранулирани клетки и обикновено първични бъбречни клетки или клетки на Бергер.

В други случаи вирилизацията в предпубертетна възраст се проявява само с клиторомегалия. Запазени са производни на Мюлеровите канали. По време на пубертета не настъпва по-нататъшна вирилизация. При такива пациенти обикновено се открива тестис в областта на слабините; втората полова жлеза е представена от шнуровидна гонада. От двете страни има фалопиеви тръби.

Повечето пациенти се раждат с гениталии от междинен тип. В лабиално-скроталната гънка, от едната страна, са локализирани тестисът и семепроводът, а от другата - шнуровидната полова жлеза. Въпреки наличието на тестис, обикновено има фалопиеви тръби от двете страни. Почти винаги се открива инфантилна или рудиментарна матка.

Гонадна дисгенезия е наблюдавана и при други кариотипове. Установено е, че приблизително 25% от изследваните 200 пациенти имат дицентрична Y хромозома (45.X/46.X). Някои имаха само фрагмент от тази хромозома, открит с помощта на Y-специфични сонди. Причината за разнообразието от фенотипове с един и същ генотип (45,X/46,XY) остава неясна.

За деца с женски фенотип изборът на пол на възпитание не представлява никакви затруднения. Пациентите с леки признаци на вирилизация обикновено също се класифицират като жени. Дете с гениталии от междинен тип лесно може да бъде объркано с пациент с мъжки псевдохермафродитизъм. Повечето от тези деца са по-добре отгледани като момичета. Този избор се подкрепя от малкия ръст на пациентите, лекотата на хирургична реконструкция на гениталните органи и възможността за злокачествено израждане на половите жлези. При някои пациенти, които са проследени в зряла възраст, привидно нормалният тестис се оказва недиференциран и в крайна сметка клетките на Лайдиг и Сертоли напълно губят функциите си. В Австралия, при изследване на 22 пациенти със смесена гонадна дисгенезия, не е открита връзка или корелация между фенотипа или ендокринните промени и структурата на гонадите.

Приблизително 25% от тези деца са имали тумори на гонадите, обикновено гонадобластом. Локусът на гонадобластомния ген (GBY) се намира близо до центромера на Y хромозомата. Тези тумори на зародишни клетки се предхождат от карцином in situ. Следователно, при всички пациенти, класифицирани като жени, е необходимо да се отстранят и двете гонади; при деца, които са решени да бъдат отглеждани като момчета, трябва да се отстрани недиференцираната гонада.

Фенотипът на пациента не зависи от съотношението на клетките с набор от хромозоми 45,X/46,XY. Преди това се смяташе, че всички деца с такъв набор от хромозоми трябва да имат фенотипни нарушения. Въпреки това, 45,X/46,XY мозаицизъм се открива само в около 7% от фетусите с истински хромозомен мозаицизъм.

Статията е изготвена и редактирана от: хирург

Честотата на гонадална дисгенезия е 1:2500 при новородени момичета. Диагнозата се поставя или веднага след раждането поради съпътстващи вродени дефекти, или по-често в пубертета, когато вродените аномалии са придружени от аменорея. Гонадалната дисгенезия е най-честата причина (30-43%) сред всички форми на първична аменорея при липса на вторични полови белези.

Етиология Гонадалната дисгенезия се причинява от хромозомни и генетични аномалии. Настъпва мутация в гени, които участват в диференциацията на тялото по мъжки тип. В резултат на нарушение на гонадогенезата в ембрионалния период, гонадите се образуват като съединителнотъканни връзки или недиференцирани гонади с наличие на елементи на мъжките гонади (клетки на Сертоли, клетки на Лайдиг, тубуларни структури). При отсъствие на влиянието на антимюлеровия хормон (вещество MIS) и андрогените, развитието на вътрешните и външните полови органи се извършва според женския тип.

Патогенеза За развитието на яйчниците е необходимо наличието на две полови Х хромозоми, т.е. женски кариотип 46,XX. По време на мейотичното делене на зародишните клетки може да възникне необичаен набор от полови хромозоми. Когато такива зародишни клетки се слеят, патологичен набор от хромозоми влиза в оплодената яйцеклетка. Хромозомните дефекти могат да бъдат количествени: липса на една хромозома (монозомия 45,X), удвояване или утрояване на броя на хромозомите (47,XXX или 47,XXY полизомия). Образуването на мозаечни набори от хромозоми е възможно, когато клетъчните клонове имат различен набор от хромозоми. В резултат на неправилно морфофункционално развитие яйчниците не могат да произвеждат полови стероиди. Дефицитът на естроген по принципа на обратната връзка води до увеличаване на синтеза на гонадотропини, следователно тази аменорея е хипергонадотропна. В допълнение, Х-хромозомата съдържа гени, които определят не само сексуалното, но и соматичното развитие.

КЛАСИФИКАЦИЯ Има: Типична форма (синдром на Шерешевски-Търнър) кариотип 45,X; Изтритата форма на кариотипа има мозаечен характер, 45,X/46,XX; Чиста форма (синдром на Swyer) кариотип 46,XX или 46XY. Мозаечен кариотип със смесена форма със задължителното присъствие на Y хромозомата или нейния сегмент (най-често срещаният кариотип е 45,X / 46,XY);

Синдромът на Shereshevsky-Turner (типична форма на гонадна дисгенезия) се характеризира с широк спектър от хромозомни аномалии. Пациентите имат набито телосложение и неправилна стойка, непропорционално голям гръден кош с форма на щит с широко раздалечени зърна на неразвити млечни жлези, валгусно отклонение на лакътните и коленните стави, аплазия на фалангите, множество родилни петна или витилиго, хипоплазия на IV и V фаланги и нокти. Не е необичайно да се намери къса „врата на сфинкса“ с птеригоидни гънки на кожата (шийка на листа), минаваща от ушите към израстъка на рамото, и ниска линия на косата на врата. Пациентите се характеризират с такива промени в костите на лицевия череп като рибешка уста, птичи профил поради микро и ретрогнатия и деформация на зъбите. Чертите на лицето са променени поради страбизъм, епикантус, птоза и деформация на ушните миди. Възможна загуба на слуха, вродена болест на сърцето, аортата и пикочните органи, среща хипотиреоидизъм, автоимунен тиреоидит и захарен диабет. Определете недоразвитието на вторичните полови белези, гениталния инфантилизъм.

Изтрита форма При изтритите форми най-често се открива мозаичният характер на кариотипа 45XO/46XX. С преобладаването на клонинг 45XO, пациентите са по-близо до клиничната картина на синдрома на Shereshevsky-Turner. Разпространението на нормалния клетъчен клон 46XX изглажда соматичните признаци на типична форма на DG. При пациентите ниският растеж е по-рядко срещан, може да има недостатъчно, но спонтанно развитие на вторични полови органи при наличие на първична аменорея. Навременна менструация се наблюдава при 20% от пациентите, а 10% имат относително редовна менструация в продължение на 10 години след менархе, която след това преминава в олигоменорея и вторична аменорея.При преглед външните полови органи са хипопластични.

Клинична картина Чиста форма. При пациенти с чиста форма на гонадна дисгенезия или синдром на Swyer, с изразен сексуален инфантилизъм, няма соматични аномалии в развитието. Растежът е нормален или под средния, млечните жлези не са развити, половото окосмяване е оскъдно или липсва. Кариотипът при пациентите най-често е 46, XX, 46, XY.При преглед външните полови органи, вагината и матката са недоразвити, яйчниците са рудиментарни, типична е първичната аменорея.

Диагноза Анамнеза Установете наличието на стигми на наследствени и вродени синдроми и характеристики на пубертета на двамата родители и близки роднини (I и II степен на родство). Майките на момичета с гонадна дисгенезия често показват излагане на физични и химични опасности по време на бременност, високо или често излагане на радиация (рентгеново, микровълново, лазерно и ултразвуково лъчение), метаболитни и хормонални нарушения, интоксикация при приемане на ембриотоксични лекарства и наркотични вещества, остра инфекциозни заболявания, особено тези от вирусна природа. До пубертета развитието на дете с XY гонадна дисгенезия не се различава от връстниците. В пубертета, въпреки навременното сексуално окосмяване, развитието на млечните жлези липсва, менархе не настъпва.

Лабораторни изследвания. Най-информативно е определянето на хормоните в кръвния серум, които се характеризират с рязко повишаване на нивото на гонадотропините (LH, FSH), намалени концентрации на естрадиол. Генетичното изследване включва определяне на полов хроматин в букални натривки и кариотип, който разкрива липсата на полов хроматин и типичен кариотип за една или друга форма. Хормоналният тест с гестагени е отрицателен, което доказва изразен естрогенен дефицит; тестът с естрогени и гестагени е положителен, което изключва маточната форма на аменорея.

По този начин различните форми на гонадална дисгенезия се причиняват от мозаечен кариотип и се различават по характеристиките на клиничната картина. Но за всички форми на тази патология има общи диагностични критерии: първична аменорея; липса или силно недоразвитие на вторични полови белези, генитален инфантилизъм; ултразвукови признаци на дисгенетични гонади; високи нива на гонадотропини, особено FSH, съответстващи на постменопаузалната възраст; кариотип с анормален набор от полови хромозоми, липса или значително намаляване на половия хроматин; отрицателен тест с гестагени, но положителен с естрогени и гестагени.

ЛЕЧЕНИЕ ЦЕЛИ НА ЛЕЧЕНИЕТО Предотвратяване на злокачествено заболяване на дисгенетични гонади, разположени в коремната кухина. Стимулиране на пубертетния скок на растеж при пациенти със забавяне на растежа. Попълване на дефицита на женски полови хормони. Стимулиране и поддържане на развитието на вторичните полови белези за формиране на женска фигура. Активиране на процесите на остеосинтеза. Превенция на възможни остри и хронични психологически, личностни и социални проблеми. Предотвратяване на безплодие и подготовка за раждане чрез IVF на донорска яйцеклетка и PE.

Терапията за гонадална дисгенезия зависи от наличието на Y хромозома в кариотипа. Поради високия риск от злокачествено заболяване на половите жлези, ако има такова, се налага своевременното им отстраняване чрез ендоскопски достъп във възраст до 20 години. При липса на Y хромозома в кариотипа или след хирургично отстраняване на половите жлези се провежда хормонозаместителна терапия, която е насочена към: феминизиране на фигурата, развитие на половото окосмяване, млечните жлези, матката; потискане на нивото на гонадотропините; развитие на циклични промени в ендометриума с менструална реакция; предотвратяване на състояния на естрогенен дефицит (остеопороза, метаболитни нарушения, сърдечно-съдови заболявания); социална адаптация; подобряване качеството на живот.

Жан Д. Уилсън, Джеймс Е. Грифин Ш (Жан Д. Уилсън, Джеймс Е. Грифин Ш)

Клинични проявления. Смесена гонадна дисгенезия е състояние, при което фенотипните мъже или жени имат тестис от едната страна и гонадна връв от другата. Повечето пациенти имат мозаицизъм 45, X/46, XY Клиничните прояви обаче надхвърлят границите на хромозомите, определени от тази аберация. Честотата на синдрома е неизвестна, но според повечето клиники той е втората по честота (след вродена надбъбречна хиперплазия) причина за генитална амбисексуалност при новородени.

Приблизително 60% от пациентите се считат за момичета, а повечето фенотипни момчета не са напълно вирилизирани при раждането. Повечето имат двуполови гениталии, включително леко увеличен пенис, урогенитален синус и срамни устни, слети със скротума в различна степен. Тестисът при повечето пациенти е разположен интраабдоминално; Хората с тестис в слабините или скротума се считат за момчета. Почти винаги има матка, вагина и поне една фалопиева тръба.

До пубертета тестисите изглеждат относително нормални. В постпубертетна възраст той съдържа много зрели клетки на Лайдиг, но семенните тубули са лишени от зародишни елементи и съдържат само клетки на Сертолн. Гонадалната връв е тънка, бледа, удължена формация, разположена или в широкия лигамент, или на стената на таза, състояща се от строма на яйчниците. При пациенти в пубертета тестисите отделят андрогени и се появяват както вирилизация, така и увеличаване на размера на пениса. Феминизацията е рядка, но ако е налице, трябва да се подозира секреция на естроген от гонаден тумор.

Приблизително 30% от пациентите имат соматични прояви на 45, Х-гонадна дисгенезия - ниска задна линия на косата, щитовиден гръден кош, множество пигментирани рождени белези, валгусна деформация на предмишниците, сгъната шия и нисък ръст (ръст под 150 cm).

Почти всички пациенти са хроматин-отрицателни. При изследване на група пациенти кариотип 45 е открит при 60%, X/46. XY , останалите са с кариотип 46, XY , но честотата на мозаицизма може да е била подценена или ограничена само до определени клетъчни линии. Причината за мозаицизма 45, X/46, XY най-добре обяснява загубата Y -хромозоми в ранните етапи на митотичното делене XY -зигота, подобно на постулираната загуба на X хромозома при мозаицизъм 46, XY /47, XXY.

Патофизиология.Смята се, че 46 г. XY -клетъчната линия стимулира диференциацията на тестисите, докато 45, X-линията предизвиква развитието на контралатерална гонадна връв, но реално сравнение на кариотипни и фенотипни прояви не потвърждава такава зависимост. Освен това няма връзка между процента култивирани кръвни или кожни клетки, съдържащи 45, X или 46. XY и степента на развитие на гонадите или соматичните аномалии.

Както маскулинизация, така и регресия на Мюлеровите каналивътреутробно не е изпълнено напълно. Тъй като клетките на Лайдиг функционират нормално по време на пубертета, недостатъчната вътрематочна вирилизация може да се дължи на забавяне в развитието на тестисите, при което клетките на Лайдиг в крайна сметка придобиват способността да функционират нормално. Също така е възможно тестисът на плода просто да не е в състояние да синтезира необходимото количество от веществото, което инхибира Мюлеровите канали и андрогените.

Лечение. Трябва да се отбележи, че при по-големи деца и възрастни, чийто пол е фиксиран преди диагнозата, могат да се появят тумори в половите жлези. Общата честота на такива тумори е 25%. Семиномите са по-чести от гонадобластомите, а туморите могат да се появят преди пубертета. Това е по-често при пациенти с женски фенотип, които нямат соматични признаци на типична 45,X гонадна дисгенезия; интраабдоминалните тестиси са засегнати по-често от гонадните връзки. Когато диагнозата е установена при пациенти с женски фенотип, трябва да се извършат проучвателна лапаротомия и профилактична гонадектомия, както защото туморите на гонадите могат да се развият в детска възраст, така и защото тестисите отделят андрогени по време на пубертета и по този начин причиняват вирилизация. За да се предизвика и поддържа феминизация, на такива пациенти, както и на тези с дисгенезия на гонадите, се предписват естрогени.

Лечението на пациенти с мъжки фенотип, които са диагностицирани в късна детска или зряла възраст, е трудно. Фенотипните мъже със смесена гонадална дисгенезия са безплодни (тестисите нямат зародишни елементи) и също така са изложени на повишен риск от развитие на гонадални тумори. В какви случаи тестисът може да бъде спасен без страх? По правило трябва да се има предвид следното: туморите се развиват в скроталните гонадални връзки, но не и в тестисите, разположени в скротума; тумори, появяващи се в неспуснати тестиси, винаги са свързани със структурите на ипсилатералния Мюлеров канал; туморите в гонадалните връзки винаги са свързани с тумори в контралатералните интраабдоминални тестиси. Поради това се препоръчва да се отстранят всички гонадни връзки, да се запазят тестисите, разположени в скротума, и да се отстранят интраабдоминалните тестиси, освен ако не могат да бъдат спуснати в скротума и когато не са свързани със структурите на ипсилатералния Мюлеров канал. При извършване на реконструктивни операции на пениса е необходимо да се вземе предвид естеството на дефекта.

Ако диагнозата е поставена в ранна детска възраст и половите органи са двуполови, по-често се избира женският пол. По-късно може да се извърши резекция на уголемения пенис и гонадектомия (обикновено веднага). Ако се избере мъжки пол, тогава когато се решава дали да се отстрани тестис в детска възраст, се използват същите критерии, както при възрастни мъже.

Истински хермафродитизъм

Клинични проявления. Истинският хермафродитизъм е състояние, при което пациентът има както яйчници, така и тестиси или гонади с хистологични характеристики на двата пола (ovotestis). Диагнозата може да бъде потвърдена само ако хистологичното изследване разкрие епител на половите жлези и от двата типа (не е достатъчно да се открие само овариалната строма без овоцити). Честотата на поява на синдрома е неизвестна, но в литературата са описани повече от 400 случая. Пациентите са разделени на три групи:

1) в 20% тъканта на тестисите и яйчниците присъства от двете страни (ovotestis);

2) 40% имат ovotestis от едната страна и яйчник или тестис от другата;

3) останалите имат тестис от едната страна и яйчник от другата.

Външните гениталии на пациентите са в различни етапи на преход от мъжки към женски. Две трети от достатъчно маскулинизираните пациенти (около 60%) са отгледани като момчета. Въпреки това, по-малко от 10% от пациентите имат нормални мъжки външни полови органи; мнозинството имат хипоспадия и повече от 50% имат непълно сливане на срамните устни в скротума. 60% от индивидите с женски фенотип имат разширен клитор, а повечето имат урогенитален синус. Диференциацията на вътрешните канали обикновено съответства на съседната гонада. Въпреки че тестисът обикновено има развит епидидимис, семепроводът е напълно оформен само при 30% от пациентите. Сред хората с ovotestis, 75% имат епидидимис, 60% имат фалопиева тръба. Матката обикновено е хипопластична или има един рог. Яйчниците обикновено са в нормално положение, но тестисите или ovotestis могат да бъдат открити на всяко ниво по пътя на тестикуларното слизане по време на ембриогенезата и често са свързани с ингвинална херния. При 30% от пациентите тъканта на тестисите е локализирана в скротума или лабиоскроталната гънка, при 30% - в ингвиналния канал, при останалите - в коремната кухина.

Пубертетът се характеризира с феминизация и вирилизация в различна степен; 75%) от пациентите развиват гинекомастия и приблизително 50% получават менструация. При лица с мъжки фенотип менструацията се проявява под формата на циклична хематурия. Овулацията се наблюдава при приблизително 25% от пациентите - по-често от сперматогенезата. При индивиди с мъжки фенотип овулацията може да се прояви с болка в тестисите. Описани са фертилни индивиди с женски фенотип, на които е отстранен овотестисът, както и „мъж“, който е имал две деца. Вродени дефекти на други системи са редки.

Патофизиология.Приблизително 60% от пациентите имат кариотип 46, ХХ, 10% - 46, XY , а останалите имат хромозомен мозаицизъм, при който има клетъчна линия с Y - хромозома. Механизмът, който определя това развитие на половите жлези, е неизвестен. Смята се (въпреки че това не е доказано с наличните методи за кариотипиране), че в този случай има достатъчно количество наличен генетичен материал Y -хромозоми (поради транслокация, недизюнкция или мутация), за да индуцират развитието на тестикуларна тъкан. В редки случаи много братя и сестри с кариотип 46 са засегнати. XX , което вероятно се дължи на наличието на автозомно рецесивен ген или обща транслокация.

Тъй като яйчниците на повече от 25% от пациентите съдържат жълто тяло, можем да заключим, че при такива индивиди женската невроендокринна система функционира нормално. Феминизацията (гинекомастия и менструация) се причинява от секрецията на естрадиол от съществуващата яйчникова тъкан. При маскулинизирани индивиди секрецията на андрогени преобладава над секрецията на естроген и някои от тях произвеждат сперма.

Лечение.Ако диагнозата е поставена при новородено или малко дете, изборът на пол зависи от анатомичните особености. При по-големи деца и възрастни гонадите и техните вътрешни канали, които са в конфликт с преобладаващия фенотип (и пола на възпитание), трябва да бъдат отстранени и, ако е необходимо, външните гениталии да бъдат съответно модифицирани. Въпреки че гонадните тумори са редки при истински хермафродитизъм, при индивиди с XY -клетъчна линия е използвана за диагностициране на гонадобластоми. Ето защо, когато се решава дали да се запази тъканта на половите жлези, трябва да се вземе предвид възможността за появата на тумор в тях.

Гонадни полови нарушения

Казва се, че нарушение на гонадния пол възниква, когато диференциацията на гонадите не съответства на хромозомния пол, т.е. хромозомният пол не съответства на гонадния фенотипен пол.

Чиста гонадна дисгенезия

Клинични проявления.Чистата дисгенезия на гонадите е разстройство, при което индивиди с женски фенотип, чиито полови органи, включително гонадите, са идентични с тези на индивиди с дисгенезия на гонадите (двустранни гонадални ленти, инфантилна матка и фалопиеви тръби и генитален инфантилизъм), имат нормален ръст, нормален кариотип (46, XX или 46, XY ), докато те практически нямат вродени аномалии. Това състояние е 10 пъти по-рядко от гонадната дисгенезия. От генетична гледна точка тя се различава от гонадната дисгенезия, но е невъзможно да се разграничи чистата гонадна дисгенезия от гонадната дисгенезия с минимални соматични аномалии въз основа на клиничните характеристики. Пациентите обикновено са високи (понякога над 170 см). Дефицитът на естроген варира от изразен, характерен за типичната 45, Х-гонадна дисгенезия, до незначителен. В последния случай пациентите имат до известна степен развити млечни жлези и настъпва менструация, въпреки че менопаузата настъпва доста рано. Приблизително 40% от пациентите изпитват известна степен на феминизация. Аксиларното и пубисното окосмяване е оскъдно, а вътрешните полови органи са представени само от производни на Мюлеровите канали.

Тумори могат да се развият в гонадалните връзки, особено дисгерминоми или гоядобластоми (с кариотип 46. XY ). Такива тумори често са придружени от признаци на вирилизация или появата на плюс тъкан в областта на таза.

Патофизиология.Въпреки че терминът „чиста дисгенезия на гонадите“ също се използва за описание на случаи на хромозомен мозаицизъм, ние се отнасяме само до немозаични случаи на кариотип 46. XX или 46, XY . (Мозаицизмът е вариант на гонадна дисгенеза или смесена гонадна дисгенеза, обсъдена по-горе.) Основата за това разграничение е фактът, че както XX-, така и XY -вариантите на този синдром могат да бъдат резултат от мутации на един ген. Описани са семейства, в които кариотипът е 46, XX открити в няколко братя и сестри; това често се наблюдава при бракове между кръвни роднини, което показва автозомно-рецесивен характер на наследяването. Отбелязани са и семейни случаи на вариант 46. XY ; понякога мутацията се предава, очевидно, като Х-свързана рецесивна черта, докато в други семейства разпространението на този синдром съответства на автозомно рецесивно наследяване на черта, която се появява само при мъже. И за двете форми (46, XX и 46, XY ) мутацията предотвратява диференциацията на яйчниците или съответно тестисите; механизмът за това е неясен. Ако половите жлези не се развият, се формира женски фенотип. Както при всички индивиди с нефункциониращи гонади, секрецията на гонадотропини е повишена, а естрогенът е намален.

Лечение.Лечението на пациенти с естрогенен дефицит е подобно на това при гонадална дисгенезия. Естрогенната заместителна терапия започва в очаквания пубертет и продължава през цялата зряла възраст. Пациенти с кариотип 46, XY След като диагнозата бъде поставена, трябва да се извърши експлораторна операция и да се отстранят гонадните връзки поради високата честота на тумори на гонадите. Индикацията за незабавна операция е проявата на признаци на вирилизация. Естествената история на гонадалните тумори при този синдром остава неясна, но прогнозата след хирургично отстраняване обикновено е благоприятна.

Липса на синдром на тестисите(анорхия, тестикуларна регресия, гонадна агенезия, агонадизъм)

Клинични проявления. Лица с кариотип 46, XY , които нямат или имат само рудиментарни тестиси, но на някакъв етап от вътрематочния живот има несъмнени признаци на ендокринната функция на тези жлези (например задължителна регресия на Мюлеровите канали и секреция на тестостерон), може да има различен фенотип. Това доста рядко заболяване трябва да се разграничава от чистата гонадна дисгенезия, при която няма признаци, показващи функционирането на половите жлези по време на ембрионалното развитие. Клинично синдромът се проявява по различни начини - пълна липса на вирилизация, непълна вирилизация на външните гениталии в различна степен или нормален мъжки фенотип, с изключение на двустранна анорхия.

Най-чистата форма на патология са тези с женски фенотип и кариотип 46, XY . Нямат тестиси, изразен е половият инфантилизъм, липсват както производните на Мюлеровите канали, така и спомагателните органи на мъжката репродуктивна система. Такива пациенти се различават от хората с 46, XY - форма на чиста гонадна дисгенезия, тъй като те не могат да открият остатъци от гонадите: нито гонадни връзки, нито производни на Мюлеровите канали. Тестикуларната недостатъчност трябва да настъпи на етап между началото на образуването на вещество, което инхибира Мюлеровите канали и секрецията на тестостерон, т.е. след развитието на семенните тубули, но преди началото на функционирането на клетките на Лайдиг.

При други пациенти клиничната картина показва по-късна проява на тестикуларна недостатъчност по време на вътрематочно развитие и те могат да имат затруднения при избора на пол. В някои случаи неуспехът на регресията на Мюлеровия канал може да бъде по-изразен от неуспеха на секрецията на тестостерон, но пълно развитие на Мюлеровите структури никога не настъпва. При индивиди с по-значима вирилизация, външните гениталии имат мъжки фенотип, но може също да присъстват рудиментарни яйцепроводи и семепроводи.

Съществува и синдром на двустранна анорхия при индивиди с мъжки фенотип. В този случай при пациентите липсват мюлерови структури и гонади, но системата от волфови канали и външните гениталии се развиват според мъжката секреция. Наличието на микропенис означава, че неуспехът на андроген-медиирания растеж на пениса възниква в късните етапи на ембриогенезата, след завършване на анатомичното формиране на мъжката уретра. След очакваното време на пубертета някои пациенти развиват постоянна гинекомастия, докато други не.

Патофизиология.Патогенезата на заболяването е неясна. Тестикуларната регресия може да се определи от мутантен ген, тератоген или травма. Описани са множество случаи на агонадизъм в едно и също семейство, като при някои пациенти нарушението е едностранно, а при други двустранно.

Количествената динамика на секрецията на полови стероиди не е достатъчно проучена. При две пациентки с женски фенотип и първична аменорея, полов инфантилизъм и липса на вътрешни полови органи кинетиката на андрогените и естрогените е подобна на тази с гонадна дисгенезия; скоростта на производство на естроген е ниска, секрецията на тестостерон изобщо не може да бъде открита, което потвърждава функционалната, а не само анатомичната липса на тестисите. При един пациент с мъжки фенотип и двустранна анорхия, производството на тестостерон и естрогени се извършва само поради тяхното периферно образуване от плазмения андростендион. Въпреки това, при някои пациенти, при които тестисите не могат да бъдат открити по време на лапаротомия, нивото на тестостерон в кръвта надвишава това на кастрирани индивиди; хормонът вероятно е бил произведен от останките на тестисите.

Лечение.Лицата със сексуален инфантилизъм и женски фенотип трябва да се лекуват по същия начин, както пациентите с гонадна дисгенезия, т.е. трябва да им се прилагат естрогени в количество, което може да предизвика развитие на млечните жлези и соматични промени, характерни за жената. При всякакви прояви на съпътстваща вагинална агенезия са показани хирургични или консервативни методи. По същия начин, индивиди с мъжки фенотип и анорхия трябва да получават андрогени в количества, които биха осигурили развитието на нормални мъжки вторични полови белези. Пациентите с непълна вирилизация или двуполово развитие на външните гениталии изискват индивидуален подход при преценка на необходимостта от хирургично лечение, в допълнение към хормоналното лечение в момента на очаквания пубертет.

Т.П. Харисън.Принципи на вътрешната медицина.Превод от доктор на медицинските науки А. В. Сучкова, д-р. Н. Н. Заваденко, д-р. Д. Г. Катковски

3576 0

При отделянето на клиничната форма като специфична нозологична единица винаги трябва да се има предвид, че между видовете патология, тясно разположени в скалата на етапите на ембриогенезата, могат да съществуват междинни типове, в някои характеристики носещи признаци на съседни форми.

Основните клинични признаци на вродена патология.
1. Патология на образуването на гонадите: пълно или едностранно отсъствие, нарушение на тяхната диференциация, наличие на гонадни структури и от двата пола в един индивид, дегенеративни промени в гонадите, неограничени тестиси.
2. Патология на формирането на вътрешните гениталии: едновременното наличие на производни на проходите на Мюлер и Волф, липсата на вътрешни гениталии, несъответствието между пола на половите жлези и структурата на вътрешните гениталии.
3. Патология на формирането на външните гениталии: несъответствие на структурата им с генетичния и гонадния пол, полова неопределена структура или недоразвитие на външните гениталии.
4. Нарушаване на развитието на вторичните полови белези: развитието на вторични полови белези, които не съответстват на генетичния, гонадния или гражданския пол, липсата, недостатъчността или преждевременното развитие на вторичните полови белези, липсата или забавянето на менархе.

В клиничната практика се разграничават следните основни нозологични форми на вътрематочни нарушения на сексуалното развитие (Таблица 31).

Таблица 31. Основни форми на вродени нарушения на сексуалното развитие

Гонадна агенезия

Гонадалната агенезия е липсата на развитие на гонадите. Според законите на ембриогенезата, пациентите с първоначално липсващи гонади запазват мюлеровите структури (матка, тръби, вагина) и женския ("неутрален") тип структура на външните гениталии.

Причината за агенезията на гонадите може да бъде както хромозомни нарушения (отсъствие или нарушение на структурата на една от половите хромозоми), така и всякакви увреждащи фактори (интоксикация, радиация), които предотвратяват миграцията на гоноцитите в областта на първичния бъбрек и образуването на на полова жлеза с нормален кариотип. Ако анализираме основните компоненти на пола на гонадалната агенезия, тогава генетичният пол може да бъде или неопределен, или мъжки, или женски; гонаден пол и хормонален пол отсъстват; соматичен, граждански и психичен пол е женски.

„Чиста“ агенезия на гонадите. Всички болни групи, независимо от генетиката, имат граждански женски пол от раждането, определен в съответствие със структурата на външните полови органи. Половият хроматин може да бъде както отрицателен, така и положителен (с нормален или малък брой телца на Barr). Кариотип - 46,XY; 46,XX; опции за мозайка. Половите жлези липсват, на тяхно място се откриват нишки от съединителна тъкан. Вътрешни полови органи - рудиментарна матка и тръби, инфантилна вагина. Външните полови органи са женски, инфантилни. Вторичните полови белези не се развиват спонтанно. Растеж - нормален или висок, без соматични малформации - оттук и терминът "чист" (фиг. 82).

Ориз. 82. Пациент, 18 години, диагноза: чиста гонадна агенезия. Кариотип 46,XY/46,XX.

В пубертета, без лечение, се развиват евнухоидни черти. Няма соматични аномалии. Болните отиват на лекар едва в късен пубертет поради липса на вторични полови белези и менструация. Налице е необратимо първично безплодие. Скелетната диференциация леко изостава от възрастовата норма. При нелекувани пациенти проявите на нарушения на хипоталамусната регулация могат да се изразят както в затлъстяване, така и в изтощение. Първият се среща по-често без трофични нарушения. Има признаци на акромегалоидизация, преходна артериална хипертония.

Лечението се провежда с женски полови хормони (естрогени или естрогени и прогестини) с имитация на женските полови цикли, за дълго време, като се започне от пубертета (11-12 години) и през цялата репродуктивна възраст. Поради продължителността е за предпочитане терапията с перорални лекарства (схемите са дадени по-долу). Лечението предотвратява развитието на евнухоидни пропорции на тялото, води до изразена феминизация, развитие на полови и вторични полови белези, настъпване на индуцирана менструация, осигурява възможност за сексуална активност и предотвратява развитието на хипоталамични нарушения.