Паклитаксел: инструкция по применению. Паклитаксел: дозировка, побочные эффекты, стоимость и другие особенности Международное непатентованное наименование

Противоопухолевый препарат растительного происхождения группы таксанов. Вызывает необратимую полимеризацию белков микротрубочек клеточной цитоплазмы, в результате чего нарушается динамическое равновесие процесса «полимеризация — деполимеризация», обеспечивающего нормальное функционирование внутриклеточных структур в течение всего жизненного цикла клетки. Паклитаксел индуцирует образование и накопление аномальных сборок — пучков микротрубочек в интерфазе и многочисленных звезд микротрубочек во время митоза, что приводит к остановке жизненного цикла клетки в G2- или M-фазу.
После в/в введения паклитаксела концентрация его в плазме крови описывается двухфазной кривой. In vitro 89-98% паклитаксела связывается с белками крови. Метаболизм окончательно не изучен. Только 1,3-12,6% паклитаксела выводится с мочой; считают, что основное количество паклитаксела гидроксилируется в печени. Период полувыведения составляет от 3 до 52,7 ч. Средний объем распределения в равновесном состоянии варьирует от 198 до 688 л/м2. С повышением дозы при 3-часовой инфузии фармакокинетика паклитаксела приобретает нелинейный характер. При повышении дозы на 30% (со 135 до 175 мг/м2) значения максимальной концентрации и AUC увеличиваются соответственно на 75 и 81%. Не отмечено кумуляции паклитаксела при проведении повторных курсов лечения.

Показания к применению препарата Паклитаксел

Немелкоклеточный рак легкого у больных, которым не показано радикальное хирургическое лечение и/или лучевая терапия.
Распространенная форма карциномы яичника (в качестве монотерапии или в составе комбинированной противоопухолевой терапии):

• для первичной терапии рака яичника у больных с распространенной формой заболевания или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведения хирургического лечения в сочетании с лечением цисплатином;
• для лечения рецидива рака яичника с метастазами при неэффективности стандартной терапии.

Метастазирующая карцинома молочной железы при неэффективности стандартной терапии.

Применение препарата Паклитаксел

Обычно назначают в дозе 175 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии 1 раз в 3 нед при условии, что количество тромбоцитов в периферической крови не менее 100 000 в 1 мм3, нейтрофильных гранулоцитов — не менее 1500 в 1 мм3; в противном случае очередной курс лечения проводят только после нормализации гематологических показателей. Если после предыдущего курса лечения у больного развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофильных гранулоцитов менее 500 в 1 мм3), продолжавшаяся 7 дней и более или сопровождавшаяся развитием инфекционных осложнений, а также тяжелая периферическая нейропатия, дозу паклитаксела при последующих введениях снижают на 20%.
Перед введением паклитаксела всем больным проводят премедикацию для предотвращения реакций гиперчувствительности. Премедикация включает введение ГКС (дексаметазон 20 мг или его эквивалент в/м или внутрь за 12 и 6 ч до инфузии), антигистаминных средств (дифенгидрамин 50 мг в/в струйно за 30 мин до инфузии), блокаторов Н2-рецепторов (циметидин 300 мг или ранитидин 50 мг в/в за 30 мин до инфузии).

Противопоказания к применению препарата Паклитаксел

Повышенная чувствительность к паклитакселу, выраженная нейтропения (менее 1500 в 1 мм3), период беременности и кормления грудью.

Побочные эффекты препарата Паклитаксел

Миелосупрессия — выраженная нейтропения (27%), тромбоцитопения (6%), выраженная тромбоцитопения (1%), анемия (62%), тяжелая анемия (6%); аллергические реакции: кожная сыпь (14%), приливы (28%), отек Квинке, бронхоспазм, генерализованная крапивница (2%); артериальная гипотензия (22%), брадикардия (3%), AV-блокада, желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией (2%), периферические отеки (10%), крайне редко — инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность (отмечалась при проведении комбинированной химиотерапии, в частности при использовании антрациклинов); периферическая нейропатия, проявляющаяся главным образом парестезиями (64%, причем у 4% больных симптомы при использовании препарата в рекомендуемых дозах носили тяжелый характер), редко — приступы типа grand mal и энцефалопатия , крайне редко — мышечная слабость, паралитический илеус, поражение зрительного нерва, нарушение полей зрения (светящиеся скотомы), особенно при передозировке (указанные эффекты обычно обратимы); обратимая алопеция (82%); артралгия и миалгия (54%, из них в 14% случаев в тяжелой форме); тошнота и рвота (44%), диарея (25%), анорексия (25%), мукозит (20%), запор (18%), явления кишечной непроходимости (4%), повышение активности АсАТ (18%), ЩФ (18%), гипербилирубинемия (4%), единичные случаи некроза печени и печеночной энцефалопатии с летальным исходом, нейтропенического и ишемического энтероколита и перфорации кишечника; поражение ногтей и единичные случаи дерматита, напоминающего лучевой; местные реакции: гиперемия, тромбофлебит в месте введения препарата (4%). Экстравазация при в/в введении может приводить к развитию отека, болезненности, эритемы, инфильтрации и целлюлита; может отмечаться окрашивание кожи. Паклитаксел является потенциальным мутагенным, эмбрио- и фетотоксическим агентом.

Особые указания по применению препарата Паклитаксел

Не допускать контакта неразбавленного концентрата с содержащим пластификатор поливинилхлоридом, из которого могут быть изготовлены устройства для переливания инфузионных р-ров. Чтобы свести к минимуму риск попадания в организм больного пластификатора (ди-фталата), который может экстрагироваться из поливинилхлоридных контейнеров или инфузионных наборов, разбавленные р-ры паклитаксела следует готовить и хранить в контейнерах из стекла, полипропилена или полиолефинов и вводить через инфузионную систему с внутренней поверхностью из полиэтилена. В системе для вливания паклитаксела должен быть установлен мембранный фильтр с диаметром пор не более 0,22 мкм.
В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности введение паклитаксела следует немедленно прекратить и не назначать его повторно.
При применении паклитаксела показан регулярный контроль состава периферической крови, АД, ЧСС, ЭКГ, особенно на протяжении 1-го часа инфузии препарата. В случае развития у больного на фоне лечения препаратом нарушений проводимости миокарда при повторных введениях необходимо проводить непрерывный мониторинг ЭКГ.
При работе с паклитакселом необходимо соблюдать осторожность; медицинскому персоналу следует пользоваться защитными перчатками. В случае попадания р-ра паклитаксела на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно промыть большим количеством проточной воды. При местном контакте с паклитакселом отмечают ощущение покалывания, жжения, а также гиперемию кожи; случайное вдыхание паров паклитаксела может вызывать одышку, боль в области груди, ощущение жжения в глазах, боль в горле и тошноту.

Взаимодействия препарата Паклитаксел

При сочетанном применении паклитаксела и цисплатина миелосупрессия более выражена в том случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина (клиренс паклитаксела при этом снижается приблизительно на 33%). Кетоконазол может подавлять метаболизм паклитаксела. Концентрация доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в плазме крови может значительно повышаться при применении вначале паклитаксела, а затем — доксорубицина.

Передозировка препарата Паклитаксел, симптомы и лечение

Может проявляться миелосупрессией, развитием периферических нейропатий и мукозитов. Специфического антидота нет.

Список аптек, где можно купить Паклитаксел:

• Санкт-Петербург

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Паклитаксел

Paclitaxelum (род. Paclitaxeli)

Химическое название

]-бета-(Бензоиламино)-альфа-гидроксибензолпропановой кислоты 6,12b-бис(ацетилокси)-12-(бензоилокси)-2a,3,4,4a,6,9,10,11,12,12a, 12b-додекагидро-4,11-дигидрокси-4a,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1H-циклодекабензоксет-9-иловый эфир

Брутто-формула

C 47 H 51 NO 14

Фармакологическая группа вещества Паклитаксел

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

33069-62-4

Характеристика вещества Паклитаксел

Противоопухолевое средство растительного происхождения. Алкалоид, выделенный из коры тисового дерева (Taxus brevifolia), получают также полусинтетическим и синтетическим путем. Белый или почти белый кристаллический порошок. Нерастворим в воде. Высоко липофилен. Плавится при температуре 216-217 °C. Молекулярная масса — 853,9.

Фармакология

Фармакологическое действие - противоопухолевое .

Оказывает цитотоксическое антимитотическое действие. Активирует сборку микротрубочек из тубулиновых димеров и стабилизирует их, предохраняя от деполимеризации. Вследствие этого ингибирует динамическую реорганизацию микротубулярной сети в интерфазе и в период митоза. Индуцирует аномальное расположение микротрубочек в виде пучков на протяжении всего клеточного цикла и образование множественных звездчатых сгущений (астеров) в течение митоза.

Фармакокинетические параметры паклитаксела определялись после инфузий препарата в дозах 135 и 175 мг/м 2 на протяжении 3 и 24 ч при проведении рандомизированных исследований фазы 3 у больных раком яичников. При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м 2 C max составляла 2170 нг/мл, AUC — 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч — 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. C max и AUC — дозозависимы. При 3-часовой инфузии увеличение дозы на 30% (от 135 до 175 мг/м 2) приводит к повышению C max и AUC на 68 и 89% соответственно, при 24-часовой инфузии C max повышается на 87%, AUC — на 26%.

В исследованиях in vitro показано, что при концентрациях паклитаксела 0,1-50 мкг/мл 89-98% вещества связывается с белками сыворотки.

После в/в введения паклитаксела динамика снижения плазменной концентрации носит двухфазный характер: начальное быстрое снижение отражает распределение в ткани и его значительное выведение. Более поздняя фаза частично обусловлена относительно медленным высвобождением паклитаксела из тканей. При в/в введении время полураспределения из крови в ткани — в среднем 30 мин. Кажущийся V ss при 24-часовой инфузии составляет 227-688 л/м 2 . Легко проникает и адсорбируется тканями, преимущественно накапливается в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах. После в/в инфузии (1-24 ч) средние значения кумулятивной экскреции неизмененного вещества с мочой составляют 1,3-12,6% дозы (15-275 мг/м 2), что указывает на экстенсивный внепочечный клиренс. После в/в инфузии паклитаксела (15-275 мг/м) на протяжении 1; 6 или 24 ч 1,3-12,6% введенной дозы выводилось почками в неизмененном виде. После 3-часовой инфузии радиоактивного паклитаксела в дозах 225-250 мг/м 2 в течение 120 ч 14% радиофармпрепарата было выведено почками, 71% — кишечником. Кишечником было выведено 5% введенного радиофармпрепарата в неизмененном виде, остальную часть составляли метаболиты, главным образом 6-альфа-гидроксипаклитаксел.

В исследованиях in vitro на микросомах печени человека выявлено, что паклитаксел метаболизируется в печени при участии изофермента CYP2C8 до 6-альфа-гидроксипаклитаксела и при участии изофермента CYP3A4 до 3-пара-гидроксипаклитаксела и 6-альфа-3-парадигидроксипаклитаксела. Влияние нарушения функции почек на метаболизм после 3-часовой инфузии не исследовалось. Т 1/2 и суммарный клиренс вариабельны (зависят от дозы и продолжительности в/в введения): при дозах 135-175 мг/м 2 и продолжительности инфузии 3 или 24 ч средние значения Т 1/2 находятся в диапазоне 13,1-52,7 ч, клиренс — 12,2-23,8 л/ч/м 2 .

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследований канцерогенности паклитаксела в тестах на лабораторных животных не проводилось.

Паклитаксел оказывал мутагенное действие в тестах in vitro (хромосомные аберрации в лимфоцитах человека) и in vivo (микроядерный тест у мышей). Не проявлял мутагенной активности в тесте Эймса, при анализе генных мутаций на клетках CHO/HGPRT (тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка).

В экспериментальных исследованиях показано, что при в/в введении крысам дозы 1 мг/кг (6 мг/м 2) паклитаксел вызывает снижение фертильности и оказывает токсическое действие на плод. При в/в введении кроликам в дозе 3 мг/кг (33 мг/м 2) во время органогенеза оказывал токсическое действие на самок и эмбрион или плод.

Применение вещества Паклитаксел

Рак яичников:

Терапия 1-й линии в комбинации с препаратами платины у пациенток с распространенным раком яичников или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведенной исходной лапаротомии;

Терапия 2-й линии у пациенток с метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не давшей положительного результата.

Эпителиальный рак яичников, первичный перитонеальный рак или рак фаллопиевых труб в комбинации с карбоплатином.

Рак молочной железы:

Адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;

Терапия 1-й линии у больных с поздней стадией рака или метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 мес после начала проведения адъювантной терапии с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии противопоказаний для их применения;

Терапия 1-й линии у больных с поздней стадией рака или с метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения либо в комбинации с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем экспрессии HER-2;

Терапия 2-й линии у больных с поздней стадией рака или метастатическим раком молочной железы при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

Немелкоклеточный рак легкого:

Терапия 1-й линии в комбинации с препаратом платины или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом:

Терапия 2-й линии.

Противопоказания

Гиперчувствительность; исходное содержание нейтрофилов менее 1,5·10 9 /л у пациентов с сóлидными опухолями; исходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов менее 1·10 9 /л у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом; сопутствующие серьезные неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши; нарушение функции печени тяжелой степени; беременность и период кормления грудью; детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Ограничения к применению

Угнетение костномозгового кроветворения (в т.ч. после предшествующей химио- или лучевой терапии); тромбоцитопения (менее 100·10 9 /л); печеночная недостаточность легкой и умеренной степени; острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелое течение ИБС; инфаркт миокарда в анамнезе; аритмия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (возможно эмбрио- и фетотоксическое действие).

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко).

Побочные действия вещества Паклитаксел

Побочные эффекты, как правило, не отличаются по частоте и тяжести при лечении рака яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого или саркомы Капоши. Однако у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, чаще, чем обычно, отмечаются и тяжелее протекают инфекции (в т.ч. оппортунистические), угнетение кроветворения и фебрильная нейтропения.

Опыт клинических исследований (при монотерапии)

По объединенным данным 10 исследований, включавших 812 пациентов (493 — рак яичников, 319 — рак молочной железы), с использованием различных доз и при разной продолжительности введения паклитаксела наблюдались следующие побочные эффекты.

Гематологические: нейтропения менее 2·10 9 /л (90%), нейтропения менее 0,5·10 9 /л (52%), лейкопения менее 4·10 9 /л (90%), лейкопения менее 1·10 9 /л (17%), тромбоцитопения менее 100·10 9 /л (20%), тромбоцитопения менее 50·10 9 /л (7%), анемия – уровень Hb менее 110 г/л (78%), анемия – уровень Hb менее 80 г/л (16%).

Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) является основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу паклитаксела.

Нейтропения зависит в меньшей степени от дозы препарата и в большей — от продолжительности введения (более выражена при 24-часовой инфузии). Наиболее низкий уровень нейтрофилов обычно отмечается на 8-11-й день лечения, нормализация наступает на 22-й день. Повышение температуры отмечалось у 12% пациентов, инфекционные осложнения — у 30% больных. Летальный исход зарегистрирован у 1% больных с диагнозами сепсис, пневмония и перитонит. Наиболее распространенными инфекциями, сопутствующими нейтропении, являются инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей.

При развитии тромбоцитопении наименьший уровень тромбоцитов обычно отмечается на 8-9-й день лечения. Кровотечения (14% случаев) были локальными, частота их возникновения не была связана с дозой и временем введения.

Частота и тяжесть анемии не зависели от дозы и режима введения паклитаксела. Переливание эритроцитарной массы потребовалось 25% больных, переливание тромбоцитарной массы — 2% пациентов.

У больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИДа, угнетение костномозгового кроветворения, инфекции и фебрильная нейтропения могут возникать более часто и иметь более тяжелое течение.

Реакции повышенной чувствительности . Частота и тяжесть реакций гиперчувствительности не зависели от дозы или режима введения паклитаксела. У всех пациентов при проведении клинических исследований перед введением паклитаксела проводилась адекватная премедикация. Реакции повышенной чувствительности наблюдались у 41% больных и в основном проявлялись в виде приливов крови к лицу (28%), сыпи (12%), артериальной гипотензии (4%), одышки (2%), тахикардии (2%) и артериальной гипертензии (1%). Тяжелые реакции повышенной чувствительности, которые требовали терапевтического вмешательства (одышка, требующая применения бронхорасширяющих средств, артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, генерализованная крапивница), отмечались в 2% случаев. Вероятно, эти реакции являются гистаминопосредованными. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

Сердечно-сосудистые. Артериальная гипотензия (12%, n=532) или гипертензия и брадикардия (3%, n=537) были отмечены во время введения препарата. В 1% случаев наблюдались тяжелые побочные эффекты, которые включали обморок, нарушения ритма сердца (асимптоматическая желудочковая тахикардия, бигеминия и полная AV-блокада и обморок), гипертензию и венозный тромбоз. У одного пациента с синкопе при 24-часовой инфузии паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 развилась прогрессирующая гипотензия с летальным исходом.

В ходе клинических испытаний также наблюдались отклонения на ЭКГ (23%). В большинстве случаев не было какой-либо четкой связи между применением паклитаксела и изменениями на ЭКГ , изменения не были клинически значимыми или имели минимальное клиническое значение. У 14% пациентов с нормальными параметрами ЭКГ до включения в исследование отмечены отклонения на ЭКГ , возникшие на фоне лечения.

Неврологические . Частота и выраженность неврологических проявлений были дозозависимыми, но на них не влияла продолжительность инфузии. Периферическая нейропатия, главным образом проявляющаяся в форме парестезии, наблюдалась у 60% больных, в тяжелой форме — у 3% больных, в 1% случаев послужила причиной отмены препарата. Частота периферической нейропатии увеличивалась при нарастании суммарной дозы паклитаксела. Симптомы обычно появляются после многократного применения и ослабевают или проходят в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Предшествующая нейропатия вследствие ранее проводившегося лечения не является противопоказанием для терапии паклитакселом.

Другие серьезные неврологические нарушения, наблюдавшиеся после введения паклитаксела (менее 1% случаев): судорожные припадки типа grand mal , атаксия, энцефалопатия. Есть сообщения о нейропатии на уровне вегетативной нервной системы, которая приводила к паралитической непроходимости кишечника.

Артралгия/миалгия отмечались у 60% больных и имели тяжелый характер у 8% больных. Обычно симптомы носили транзиторный характер, появлялись через 2-3 дня после введения паклитаксела и проходили в течение нескольких дней.

Гепатотоксичность . Повышение уровня АСТ , ЩФ и билирубина в сыворотке крови наблюдалось у 19% (n=591), 22% (n=575) и 7% (n=765) больных соответственно. Описаны случаи некроза печени и энцефалопатии печеночного происхождения с летальным исходом.

Гастроинтестинальные . Тошнота/рвота, диарея и мукозит отмечались у 52; 38 и 31% больных соответственно и носили легкий или умеренный характер. Мукозит чаще отмечался при 24-часовой инфузии, нежели при 3-часовой. Кроме того, наблюдались явления непроходимости или перфорации кишечника, нейтропенического энтероколита (тифлита), тромбоз брыжеечной артерии (включая ишемический колит).

Реакции в месте в/в инъекции (13%): местный отек, болевые ощущения, эритема, индурация. Эти реакции чаще наблюдаются после 24-часовой инфузии, чем после 3-часовой. В настоящее время какие-либо специфические формы лечения реакций, связанных с экстравазацией препарата, неизвестны. Есть сообщения о развитии флебита и целлюлита при введении паклитаксела.

Другие токсические проявления. Обратимая алопеция наблюдалась у 87% больных. Полное выпадение волос отмечается почти у всех больных между 14-21-м днем терапии. Встречалось нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа (2%). Наблюдались также транзиторные кожные изменения в связи с повышенной чувствительностью к паклитакселу. Об отеке сообщалось у 21% больных, в т.ч. у 1% — в выраженной форме, но эти случаи не были причиной отмены препарата. В большинстве случаев отек был фокальным и обусловленным заболеванием. Имеются сообщения о рецидиве кожных реакций, связанных с облучением.

Пострегистрационные данные о побочных эффектах паклитаксела (при монотерапии)

Частота возникновения побочных эффектов приведена в соответствии со следующей шкалой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10000-<1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена при помощи доступных данных).

В дополнение к реакциям, выявленным в клинических испытаниях, в постмаркетинговый период были зарегистрированы следующие эффекты.

Со стороны органов кроветворения: очень редко — острая миелоидная лейкемия, миелодиспластический синдром.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции (в т.ч. с летальным исходом); очень редко — анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: редко — двигательная нейропатия (приводящая к незначительной слабости конечностей); очень редко — спутанность сознания, судороги, головокружение, головная боль.

Со стороны ССС : очень редко — фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, шок.

Со стороны дыхательной системы: редко — одышка, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии; очень редко — кашель.

Со стороны органов ЖКТ : редко — панкреатит; очень редко — псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, анорексия.

Со стороны органа зрения: очень редко — обратимые поражения зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома, или глазная мигрень), фотопсия, деструкция стекловидного тела глаза; частота неизвестна — макулярный отек.

Со стороны органа слуха: очень редко — потеря слуха, шум в ушах, вертиго (вестибулярное головокружение), ототоксичность.

Со стороны кожи, подкожной клетчатки и придатков кожи: редко — зуд, сыпь, эксфолиация кожи, некроз и фиброз кожи, поражения кожи, напоминающие последствия лучевой терапии; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; частота неизвестна — склеродермия, кожная красная волчанка.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна — системная красная волчанка.

Со стороны лабораторных показателей: редко — повышение концентрации сывороточного креатинина.

Прочие: редко — пневмония, сепсис, астения, общее недомогание, повышение температуры тела, обезвоживание, периферические отеки; частота неизвестна — синдром лизиса опухоли.

Побочные эффекты при комбинированной терапии

Паклитаксел + цисплатин в 1-й линии терапии рака яичников

Частота и степень тяжести нейротоксичности, артралгии/миалгии и гиперчувствительности выше по сравнению с терапией циклофосфамидом и цисплатином. Напротив, проявления миелосупрессии отмечаются реже и выражены слабее, чем при применении циклофосфамида и цисплатина. Проявления тяжелой нейротоксичности при применении в комбинации с цисплатином в дозе 75 мг/м 2 отмечаются реже при использовании паклитаксела в дозе 135 мг/м 2 в виде 24-часовой инфузии, чем при его введении в дозе 175 мг/м 2 в виде 3-часовой инфузии.

Паклитаксел + трастузумаб в терапии рака молочной железы

При применении паклитаксела в комбинации с трастузумабом в 1-й линии терапии метастатического рака молочной железы нижеперечисленные побочные эффекты отмечались чаще, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, повышение АД , носовое кровотечение, акне, герпетические высыпания, случайные травмы, инсомния, ринит, синусит, реакции в месте введения.

Применение паклитаксела в комбинации с трастузумабом во 2-й линии терапии (после препаратов антрациклинового ряда) приводило к повышению частоты и тяжести нарушений сердечной деятельности (в редких случаях со смертельным исходом) по сравнению с монотерапией паклитакселом. В большинстве случаев побочные эффекты были обратимы после назначения соответствующего лечения.

Паклитаксел + доксорубицин в терапии рака молочной железы

Отмечались случаи застойной сердечной недостаточности у пациентов, ранее не получавших химиотерапию. У пациентов, получавших курсы химиотерапии ранее, особенно с применением антрациклинов, часто отмечались нарушение сердечной деятельности, уменьшение фракции выброса левого желудочка и желудочковая недостаточность. В редких случаях отмечался инфаркт миокарда.

Паклитаксел + лучевая терапия

У пациентов, которым одновременно назначали паклитаксел и лучевую терапию, отмечались случаи лучевого пневмонита.

Взаимодействие

Цисплатин. По данным клинических исследований, при введении паклитаксела после инфузии цисплатина наблюдалась более выраженная миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 33% по сравнению с обратной последовательностью введения (паклитаксел перед цисплатином).

Доксорубицин. При применении паклитаксела с доксорубицином может повышаться содержание доксорубицина и его активного метаболита доксорубицинола в сыворотке крови. Такие побочные эффекты, как нейтропения и стоматит, выражены сильнее при применении паклитаксела перед введением доксорубицина, а также при проведении более длительной инфузии, чем рекомендовано.

Субстраты, индукторы и ингибиторы изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 . Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 , поэтому следует соблюдать осторожность при использовании паклитаксела на фоне лечения субстратами (например мидазолам, буспирон, фелодипин, ловастатин, элетриптан, силденафил, симвастатин, триазолам, репаглинид и розиглитазон), индукторами (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) или ингибиторами (например эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, кетоконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир) данных изоферментов.

В исследованиях in vitro кетоконазол ингибирует биотрансформацию паклитаксела. Циметидин, ранитидин, дексаметазон, дифенгидрамин не влияют на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, периферическая нейротоксичность, мукозит.

Лечение: симптоматическое. Специфический антидот неизвестен.

Пути введения

В/в (инфузионно).

Меры предосторожности вещества Паклитаксел

Лечение должно осуществляться врачом, имеющим опыт проведения химиотерапии, и при наличии условий, необходимых для купирования осложнений. Обязателен постоянный контроль периферической крови, АД , ЧСС и других параметров жизненно важных функций (особенно при первичной инфузии или в течение первого часа введения).

При использовании паклитаксела в комбинации с цисплатином сначала следует вводить паклитаксел, а затем цисплатин.

Во избежание развития тяжелых реакций гиперчувствительности (и для улучшения переносимости) перед инфузией всем пациентам следует проводить премедикацию с использованием ГКС , антигистаминных средств и блокаторов гистаминовых H 2 -рецепторов.

Анафилаксия и серьезные реакции гиперчувствительности

При применении паклитаксела, несмотря на проведенную премедикацию, менее чем у 1% пациентов отмечались серьезные реакции гиперчувствительности. Частота и тяжесть таких реакций не зависела от дозы и схемы введения ЛС . При развитии тяжелых реакций наиболее часто наблюдались удушье, приливы, боль в груди, тахикардия, а также абдоминальная боль, боли в конечностях, повышенное потоотделение, повышение АД . При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности введение паклитаксела следует немедленно прекратить и при необходимости назначить симптоматическое лечение. В подобных случаях нельзя назначать повторные курсы лечения паклитакселом.

Реакции в месте введения

Во время в/в введения паклитаксела наблюдались следующие реакции (обычно легкие) в месте введения: отек, боль, эритема, чувствительность, уплотнение, кровоизлияния, которые могут привести к развитию целлюлита. Такие реакции чаще наблюдались при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой. В некоторых случаях начало таких реакций наблюдалось как во время инфузии, так и через 7-10 дней после нее.

Миелосупрессия

Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) зависит от дозы и схемы применения ЛС и является основной токсической реакцией, ограничивающей дозу препарата. У пациентов с предшествующей рентгенотерапией в анамнезе нейтропения развивалась реже и в более легкой степени и не усугублялась по мере накопления препарата в организме.

У больных раком яичников риск возникновения почечной недостаточности выше при применении комбинации паклитаксел + цисплатин по сравнению с монотерапией цисплатином.

Случаи развития инфекций наблюдались очень часто и иногда со смертельным исходом, включая сепсис, пневмонию и перитонит. Инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей отмечались как наиболее частые осложненные инфекции. У пациентов с иммуносупрессией (пациенты с ВИЧ-инфекцией и пациенты с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом) была отмечена по меньшей мере одна оппортунистическая инфекция.

Применение поддерживающей терапии, включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, рекомендовано для пациентов, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения.

Снижение числа тромбоцитов ниже 100·10 9 /л отмечалось, по меньшей мере, 1 раз за время терапии паклитакселом, иногда содержание тромбоцитов было ниже 50·10 9 /л. Отмечены также случаи кровотечений, большинство из которых были локальными, и частота их возникновения не связывалась с дозой паклитаксела и схемой введения.

При применении паклитаксела необходимо регулярно контролировать картину крови. Не следует назначать его больным с содержанием нейтрофилов менее 1,5·10 9 /л и менее 1,0·10 9 /л при саркоме Капоши, обусловленной СПИДом, и содержанием тромбоцитов менее 100·10 9 /л (75·10 9 /л у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом). При развитии тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов менее 0,5·10 9 /л) в течение более 7 дней при последующих курсах лечения дозу паклитаксела следует снизить на 20% (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, — на 25%).

Влияние на ССС

Снижение, повышение АД и брадикардия, наблюдающиеся во время введения паклитаксела, обычно бессимптомны и в большинстве случаев не требуют лечения. Снижение АД и брадикардия наблюдались обычно в течение первых 3 ч инфузии.

Также отмечались случаи нарушения на ЭКГ в виде нарушений реполяризации, таких как синусовая тахикардия, синусовая брадикардия и ранние экстрасистолы.

В тяжелых случаях лечение паклитакселом следует приостановить или прекратить. Рекомендуется контроль показателей жизненно важных функций, особенно в течение первого часа инфузии препарата. Если паклитаксел применяется в комбинации с трастузумабом или доксорубицином для лечения метастатического рака молочной железы, рекомендуется контроль сердечной функции.

При лечении паклитакселом отмечены случаи тяжелых нарушений сердечной проводимости. При обнаружении симптомов нарушения сердечной проводимости больным следует назначить соответствующую терапию наряду с постоянным ЭКГ-мониторингом ССС .

При появлении в ходе лечения паклитакселом значительных нарушений сердечной проводимости необходимо назначить соответствующее лечение, а при его последующем введении следует проводить непрерывный мониторинг функций сердца.

Влияние на нервную систему

Частота и тяжесть нарушений со стороны нервной системы в основном были дозозависимыми. При лечении паклитакселом часто отмечается периферическая нейропатия, обычно умеренно выраженная. Частота развития периферической нейропатии увеличивалась по мере накопления препарата в организме. Случаи парестезии часто наблюдались в виде гиперестезии. При тяжелой нейропатии при последующих курсах лечения дозу паклитаксела рекомендуется снизить на 20% (у пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом, — на 25%). Периферическая нейропатия может быть причиной прекращения терапии паклитакселом. Симптомы нейропатии уменьшались или полностью исчезали в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом. Развитие нейропатии не является противопоказанием для назначения паклитаксела.

Редко отмечались случаи нарушения вызванного потенциала зрительного нерва у пациентов со стойким повреждением зрительного нерва.

Следует принять во внимание возможное воздействие этанола, который содержится в препарате паклитаксела в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Влияние на ЖКТ

Случаи тошноты/рвоты/диареи, мукозита легкой и средней степени тяжести очень часто отмечались у всех пациентов. Случаи развития мукозита зависели от схемы введения паклитаксела и чаще наблюдались при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой. Редкие случаи нейтропенического энтероколита (тифлита), несмотря на совместное назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, наблюдались у пациентов, применяющих паклитаксел в виде монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими ЛС .

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью представляют собой особую группу риска развития связанных с токсичностью побочных эффектов, особенно миелосупрессии 3-4-й степени. Следует установить тщательный контроль за состоянием пациента и при необходимости рассмотреть вопрос о корректировке дозы паклитаксела.

Лучевой пневмонит

Лучевой пневмонит зарегистрирован при сопутствующей лучевой терапии.

Контрацепция. Пациентам во время лечения паклитакселом и по крайней мере в течение 3 мес после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность заниматься потенциально опасными видами деятельности. В период лечения показано воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Особые указания

При работе с паклитакселом, как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов должен заниматься обученный персонал в специально предназначенной для этого зоне с соблюдением защитных мер (в т.ч. перчатки, маски). В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательно промыть водой слизистые оболочки, а кожу — водой с мылом.

Фармакокинетика препарата Паклитаксел «Эбеве»

После введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали при введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг / м 2 и 175 мг / м 2 . Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет 3-52,7 часа, а средний общий клиренс из организма - 11,6-24,0 л / ч м 2 . Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198-688 л / м 2 , что свидетельствует о широком экстраваскулярный распределение и / или связывание с тканями. При инфузии продолжительностью 3:00 фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30% (с 135 мг / м 2 до 175 мг / м 2) максимальная концентрация в плазме крови максимальная концентрация и площадь под фармакокинетической кривой AUC → ∞ увеличились на 75% и 81%.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг / м 2 путем 3-часовых инфузий средний показатель Cmax у 19 больных с саркомой Капоши составил 1530 нг / мл (диапазон 761-2860 нг / мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой - 5619 нг ч / мл (диапазон 2609-9428 нг ч / мл), клиренс - 20,6 л / ч м 2 (диапазон 11-38 л / ч м 2), объем распределения - 291 л / м 2 (диапазон 121- 638 л / м 2), а период полувыведения в терминальной фазе - 23,7 ч (диапазон 12-33 ч).

Интрасубьектная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаки кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения не было обнаружено.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела в организме человека не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3% до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном непочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, помеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности было экскретировано с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3"-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3 "р-дигидроксипаклитакселу. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8 + CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при 3-часовой инфузии формально не изучали. Фармакокинетические показатели у одного пациента, который нуждался в гемодиализе и лечился паклитакселом в дозе 135 мг / м 2 путем 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела немедленно после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Основные физико-химические свойства

Прозрачная бесцветная или светло-желтый раствор.

Показания к применению препарата Паклитаксел

• Рак яичников (химиотерапия первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме болезни или при остаточных опухолях (размером более 1 см) после лапаротомии; химиотерапия второй линии метастатического рака яичников при неэффективности стандартной терапии препаратами платины).
• Рак молочной железы (адъювантная химиотерапия больных с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами, первичная химиотерапия местно или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или в сочетании с трастузумабом в случае выявленной иммуногистохимическим методом надекспресия онкопротеинов HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которые не являются кандидатами на станда стантную терапию антрациклинами, или же в случае неэффективности предшествующей терапии антрациклинами).
• Распространенный немелкоклеточный рак легких (НМКРЛ) (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и / или лучевой терапии).
• Саркома Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии распространенной саркомы Капоши в случае неэффективности предшествующей терапии липосомальной антрациклинами).

Противопоказания при применении препарата Паклитаксела

Повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата, особенно к масла касторовым полиэтоксилеванным. Паклитаксел противопоказан в период беременности и лактации. Нейтропения до начала лечения (начальное количество нейтрофилов <1,5 × 109 / л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов <1 × 109 / л), тромбоцитопения (<100 × 109 / л). Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши. Тяжелые нарушения функции печени.

Способ применения и дозы препарата Паклитаксела

До начала лечения препаратом всем пациентам необходимо получить премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов, например, по следующей схеме:

Препарат	Доза	Время приема
Дексаметазон	20 мг перорально или (8-20 мг перорально в случае саркомы Капоши)	При пероральном применении: примерно за 6 и 12:00 до введения паклитаксела. При внутривенном введении: за 30-60 минут до введения паклитаксела.
Дифенгидрамин (Или эквивалентный антигистаминный препарат)	50 мг внутривенно	За 30-60 минут до введения паклитаксела
Циметидин или ранитидин	300 мг внутривенно 50 мг внутривенно	За 30-60 минут до введения паклитаксела

Паклитаксел можно применять как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Дозу и схему применения препарата подбирают индивидуально.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным следует проводить премедикацию с использованием кортикостероидов, блокаторов гистаминовых Н1- и Н2-рецепторов. Рекомендуемая схема премедикации - 20 мг дексаметазона (или его эквивалента) внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения препарата Паклитаксела «Эбеве», 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалента) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения препарата Паклитаксела «Эбеве» .

Химиотерапия первой линии рака яичников
Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела в течение 3-часовой в/в инфузии или в дозе 135 мг/м 2 в течение 24-часовой в/в инфузии, после этого вводят цисплатин в дозе 75 мг/м 2 . Интервалы между курсами - 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы

Паклитаксел назначают после химиотерапии антрациклинами и циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м 2 в/в в течение 3 ч.4 курса с интервалами между курсами - 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы

В случае комбинированного применения с доксорубицином (в дозе 50 мг/м 2 поверхности тела), паклитаксел необходимо вводить через 24 ч после доксорубицина.

В случае комбинированного применения с трастузумабом, паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путем 3-часовой в/в инфузии с интервалом между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или немедленно после введения последующих доз, если предшествующие дозы трастузумаба хорошо переносились.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого

Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путем 3-часовой в/в инфузии, после этого вводят цисплатин в дозе 80 мг/м 2 .Интервалы между курсами - 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши на фоне СПИД

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м 2 путем 3-часовых в/в инфузий. Интервалы между курсами - 2 недели.
Последующие дозы паклитаксела устанавливают индивидуально в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитаксела можно вводить лишь после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥1500 клеток/мкл (≥1000 клеток/мкл в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов - до уровня > 100000 клеток/ммЗ (> 75000 клеток/мм3 в случае саркомы Капоши). Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл на протяжении 7 суток и более) или тяжелая периферическая невропатия, следующие дозы уменьшают на 20% (25% в случае саркомы Капоши).

В настоящее время недостаточно данных для выработки рекомендаций по коррекции доз для пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Правила приготовления раствора для инфузий

При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксела «Эбеве», следует пользоваться оборудованием, которое не содержит ПВХ: например из стекла, полипропилена или полиолефина.

Раствор препарата готовят разведением концентрата до конечной концентрации паклитаксела от 0.3 до 1.2 мг/мл. В качестве разбавляющего раствора могут быть использованы: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида, 5% раствор декстрозы в растворе Рингера. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя. При введении препарата следует использовать систему с мембранным фильтром (размер пор не более 0.22 мкм).

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела «Эбеве», 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы, являются физически и химически стабильными в течение 51 ч в случае хранения при температуре 25°С и 14 сут в случае хранения при температуре 5°С. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется сразу после приготовления, время хранения не должно превышать 24 часа при температуре от 2° до 8°С, если только раствор не готовился в контролируемых асептических условиях.

Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерной тряски, вибраций и взбалтывания.
Инфузионная система должна быть тщательно промыта перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию.

Побочные действия от препарата Паклитаксел

Применение препарата Паклитаксела «Эбеве», может вызвать Побочные действия:

Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, кровотечение; редко - фебрильная нейтропения; очень редко - острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Со стороны нервной системы: очень часто - нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая невропатии), парестезии; редко - моторная невропатии (умеренно выраженная слабость дистальных мышц, трудность выполнения точных движений); очень редко - вегетативная невропатии (приводящая к паралитическое непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки (grand mal), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, спутанность сознания, атаксия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, снижение АД; нечасто - кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, AV-блокада, обморок, повышение АД, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов, тромбофлебит; очень редкие - фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, шок.

Со стороны органов чувств: очень редко - поражения зрительного нерва и / или нарушения зрения (мерцательная скотома), потеря слуха, шум в ушах, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, плевральные выпот, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность, лучевой пневмонит в больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии; очень редкие - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые - тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек; редко - панкреатит, перфорация кишечника, ишемического колит; очень редко - анорексия, запор, мезентериальные тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, асцит, нейтропенический колит, некроз печени, печеночная энцефалопатия (имеются единичные сообщения о летального исхода).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция; часто - преходящее небольшие изменения ногтей и кожи (нарушение пигментации, обесцвечиванием ногтевого ложа) редко - зуд кожных покровов, высыпания, эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона (изъязвления слизистой оболочки полости рта, горла, глаз, половых органов, других участков кожи и слизистых оболочек), эпидермальный некролиз, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизиса.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия.

Со стороны иммунной системы: очень частые - инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних отделов дыхательных путей); нечасто - серьезные реакции гиперчувствительность, требующие принятия терапевтических мер (а именно, снижение АД, ангионевротический отек, респираторные дистресс-синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, выраженное потоотделение, повышение АД) редко - анафилатоидные реакции.

Со стороны лабораторных показателей: часто - увеличение активности печеночных трансаминаз, увеличение концентрации ЩФ, билирубина, креатинина в сыворотке крови.

Местные реакции: часто - боль, локализованный отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Прочие: редко - астения, повышение температуры тела, дегидратация, общая слабость.

Противопоказания при мспользовании препарата Паклитаксел

Противопоказаниями к применению препарата Паклитаксела «Эбеве», являются :

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим препаратам, лекарственная форма которых включает масло касторовое полиоксильное;
• исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл при саркоме Капоши у больных СПИД; беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью применяют у пациентов с угнетением костномозгового кроветворения (в т.ч.после химио- или лучевой терапии), печеночной недостаточностью, острых инфекционными заболеваниями (в т.ч.опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелым течением ИБС, с инфарктом миокарда в анамнезе, при аритмии.

Применение в период беременности или кормления грудью

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно воздействовать на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности.

Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и по крайней мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.

Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

В случае необходимости, провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Дети и препарат

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Особенности применения препарата Паклитаксел

Лечение паклитакселом следует осуществлять под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна экстравазация во время введения препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии по признакам возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам необходимо получать премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов.

При комбинированном применении с цисплатином, паклитаксел следует вводить к цисплатину.

Тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензии (требующих соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротический отек и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, получавших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистаминопосередкованимы реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности применение препарата следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.

Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения паклитакселом необходимо контролировать содержание форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторное введение препарата допускается только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 × 109 / л (≥ 1,0 × 109 / л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов - до уровня ≥ 100 × 109 / л (≥ 75 × 109 / л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Риск токсических эффектов (в частности миелосупрессии III-IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиление токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодня недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не следует лечить паклитакселом.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при лечении паклитакселом отмечались редко. При их появлении необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется следить за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения паклитаксела. При вводе паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, которые являются кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследования, а также MUGA-сканирования. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг / м 2). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса).

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20% (на 25% в случае саркомы Капоши). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легкого и раком яичников, прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, получавших отдельно паклитаксел или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Поскольку Паклитаксел «Эбеве» содержит этанол, необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты

Препарат содержит масло касторовое полиоксильное, которое может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериальному введению паклитаксела, поскольку эксперименты на животных показали тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Были отмечены единичные случаи развития псевдомембранозного колита, особенно у больных, не получавших сопутствующей терапии антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитаксела снижают на 25%.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

В период лечения паклитакселом следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что Паклитаксел «Эбеве» содержит этанол, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить в цисплатина. В этом случае профиль безопасности паклитаксела не отличается от такового при монотерапии. Если же паклитаксел вводится после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между приемами паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что главной метаболической трансформацией у человека есть CYP2C8-опосредованное преобразования паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминации паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничено, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицин, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогреля, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Несовместимость с препаратом Паклитаксел

Масло касторовое полиоксильное, которое входит в состав Паклитаксела «Эбеве», может вызвать выщелачивание диетилгексилфталата (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации масла касторового. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Флакон из бесцветного стекла, закупорен пробкой из галобутилового каучука с фторполимерных покрытием и алюминиевым обжимным колпачком; по 5 мл (30 мг) или 16,7 мл (100 мг), или 25 мл (150 мг), или 35 мл (210 мг) или 50 мл (300 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Паклитаксел представляет собой препарат, обладающий противоопухолевыми свойствами, производимый полусинтетическим способом на основе природного сырья получаемого из Taxus baccata, тиса ягодного – красного дерева из семейства тисовых.

Основная область его применения лежит в плоскости тех медикаментозных средств, которые назначаются для проведения химиотерапии пациентам с онкологическими заболеваниями. Данное противоопухолевое средство включается в схемы лечения при злокачественных поражениях легких, гортани, слизистых оболочек носоглотки и ротовой полости, при раке молочной железы, онкологии яичников и т. д.

Этот препарат, будучи мощным митотическим ингибитором, производит стимулирующий эффект на процессы в которых димерные молекулы тубулина вовлекаются в сборку микротрубочек. Использование Паклитаксела также способствует стабилизации их структуры и приводит к снижению темпа динамической реорганизации на стадии интерфазы, что вызывает нарушение клеточной миотической функции. Вследствие его применения индуцируется возникновение создаваемых микротрубочками аномальных скоплений в течение всего цикла жизнедеятельности клеток, а помимо этого в процессе митоза образуются множественные звездчатые скопления микротрубочек.

Ведутся и дальнейшие разработки новых режимов и комбинаторных особенностей введения этого препарата, который является весьма перспективным в плане того чтобы обеспечить высокую индивидуализацию химиотерапии основываясь на молекулярно-генетическом типриовании опухолевых образований.

, , , , , , ,

Код по АТХ

L01CD01 Paclitaxel

Действующие вещества

Паклитаксел

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства растительного происхождения

Фармакологическое действие

Цитостатические препараты

Противоопухолевые препараты

Показания к применению Паклитаксел

Показания к применению Паклитаксел обуславливаются высокой степенью его эффективности в качестве препарата из числа тех, что используются для лечения всевозможного рода онкологи.

Так целесообразно его применение при раке яичников. В данном случае препарат включается в терапию первой линии при распространенной форме этого злокачественного поражения, или при остаточном опухолевом образовании, не превышающем 1-го сантиметра. Помимо этого комбинация Паклитаксела и цисплатина применяется после проведения лапаротомии. Рак яичников с терапией второй линии предполагает использование препарата при наличии метастаз и недостаточной достигнутой мере лечебного воздействия произведенной стандартными терапевтическими мероприятиями.

Показанием к применению Паклитаксела может выступать наличие рака молочной железы. В основном, когда имеют место поражения лимфоузлов по окончании адъювантного лечения, стандартной комбинированной терапии; если болезнь рецидивировала в полугодовой период с того момента когда была начата адъювантная терапия. В качестве терапии второй линии – при метастатических явлениях рака молочной железы в том случае если принятые стандартные терапевтические меры показали свою несостоятельность.

Паклитаксел имеет показанием к его применению также рак легких в немелкоклеточной форме при терапии первой линии. Здесь в комбинацию с ним включается цистоплатин. Но препарат назначается только тем пациентам, кому не предполагается лечение хирургическим способом и не предусмотрено проведение рентгенологической терапии.

К числу иных случаев, когда оправданным может стать применение Паклитаксела, относятся кроме того плоскоклеточный тип рака шеи и головы, рак мочевого пузыря в переходноклеточной форме, злокачественные образования в пищеводе, лейкоз.

Таким образом, на основании всего приведенного очевидным становится, что показания к применению Паклитаксел охватывают немалое количество случаев онкологических заболеваний. В каждом из них препарат проявляет ту или иную, но, как правило, довольно высокую, степень своей эффективности в составе комплексного лечения рака.

, , , , , ,

Форма выпуска

Форма выпуска Паклитаксела представлена в виде концентрата, который используется в приготовлении раствора с целью его последующего введения способом внутривенного вливания.

В 1-м миллилитре препарата содержится паклитаксела 6 миллиграмм. Помимо этого основного активного компонента в составе имеется присутствие различных вспомогательных веществ: азота, этанола безводного, макроголглицерола рицинолеата очищенного.

Концентрат содержится во флаконе, изготовленном из прозрачного гидролитического стекла класса I. Емкость флакона может быть различной и составляет соответственно 5 или 16,7 миллилитров. Пробка на флаконе - из бромбутила, поверх нее накатана алюминиевая оболочка образующая колпачок, в котором имеется полипропиленовая крышка.

Флакон располагается в картонной коробочке, куда вместе с ним производителем помещается также сложенный лист содержащий инструкцию по применению препарата Паклитаксел. Что же касается количества флаконов такой упаковке, то в данной связи необходимо отметить, что оно также отличается определенным разнообразием. Так если открыть коробочку там обнаруживается всего лишь единственный 30-миллиграмовый флакон, в котором 5 мл. препарата, либо же, в упаковке побольше, флаконов аналогичной емкости может быть 10. Предлагается также вариант как 1 флакон на 100 мг – соответственно 16,7 миллилитров. Схема лечения, при котором используется Паклитаксел, назначаемая дозировка, частота применения может быть различной и сугубо индивидуальной в отношении каждого конкретного пациента, в силу чего наиболее удобной способна явиться та или иная форма выпуска препарата.

, , , , , , ,

Фармакодинамика

Фармакодинамика Паклитаксел проявляется в противоопухолевом фармакологическом действии препарата. Его использование производит эффект ингибирования процессов митоза, а также оказывает цитотоксическое действие. Вступая в специфические связи с бета-тубулином микротрубочек, он вызывает нарушения деполимеризации этого протеина имеющего ключевое значение.

Результатом воздействия Паклитаксела становится то, что подавляется нормальная динамическая реорганизация сети образованной микротрубочками. Это является крайне важным, когда наступает стадия интерфазы, и без чего клетки становятся неспособными к осуществлению функций во время митоза.

Характерной особенностью фармакологии препарата является также то, что в фазе митоза приводит к образованию нескольких центриолей. Паклитаксел способствует тому, что микротрубочками формируются аномальные пучки на протяжении всего периода, когда длится клеточный цикл, а при митозе они образуют скопления имеющих по своему внешнему виду подобие звезд – астеры.

Фармакодинамика Паклитаксел помимо этого характеризуется также угнетением кроветворных процессов в костном мозге. Кроме того, как очевидно из результатов экспериментальных исследований, препарат имеет эмбриотоксические свойства и может приводить к снижению репродуктивной функции.

, , , , , , , , , ,

Фармакокинетика

Суть процессов, которыми характеризуется фармакокинетика Паклитаксел, заключается в следующем.

В результате внутривенного введения препарата его концентрация в плазме крови начинает снижаться, таким образом, как это происходит соответственно двухфазной кинетике.

С целью определения специфических фармакокинетических особенностей Паклитаксела проводились исследования процессов имеющих место через 3, а также по истечении 24-х часов после того как он был введен. Используемые при этом дозы были равны 135 и 175 миллиграмм соответственно на метр квадратный. На основании полученных результатов стало возможным констатировать, что с повышением дозы, в которой осуществлялась инфузия, с прошествием более 3-х часов фрмакокинетеке препарата становилась свойственна нелинейность. 30-процентное возрастание дозировки, то есть со 135-и до 175-и мг/м² повлекло за собой увеличение показателя Cmax на 75 процентов, а AUC – на 81.

Проведение нескольких повторных курсов лечения, как было также выявлено не вызывает тенденции к возникновению кумулятивного эффекта в связи с приемом препарата.

Кроме того установлено, что Паклитаксел связывается с белками на 89-98 процентов.

Фармакокинетика Паклитаксел на сегодняшний день не являются в достаточной степени изученными. Имеющиеся сведения дают основание только предполагать что он биотрансформируется в печени, вследствие чего образуются гидроксилированные метаболиты. Покидает организм препарат вместе выведением желчи.

, , , , , , , , , , ,

Использование Паклитаксел во время беременности

Использование Паклитаксел во время беременности должно вызывать опасения как минимум в силу того обстоятельства что, при всей доказанной эффективности препарата в качестве средства помогающего излечить многие формы рака, в настоящее время до конца не изучены все его механизмы в человеческом организме. А для женщины в положении, когда ее организм особенно уязвим, любая угроза от привнесенного извне воздействия приобретает значение, возведенное в энную степень. То же самое утверждение справедливо и в отношении будущего маленького человечка, за которого она в ответе.

Данному медикаментозному средству, исходя из существующих критериев оценки возможного действия на ребенка в период его внутриутробного развития (FDA), присвоена категория D. Это говорит о том что, несмотря на подтвержденное существование риска для плода, при определенном стечении факторов и обстоятельств Паклитаксел может быть оправданным. Назначается препарат только в том случае, когда вопрос стоит о жизни и смерти женщины ожидающей малыша или если высока вероятность того что предполагаемые положительные для нее изменения в какой только возможной наименьшей степени могут возыметь негативные последствия для плода.

Поскольку препарат обладает экспериментально подтвержденными фетотоксическими и эмбриотоксическими свойствами использование Паклитаксел во время беременности назначается только в исключительных случаях. Женщина во время лечения с его применением должна пользоваться надежными методами контрацепции, а в период лактации следует прекратить грудное вскармливание младенца на всем протяжении лечебного курса.

Противопоказания

Противопоказания к применению Паклитаксел могут быть вызваны, прежде всего, по причине индивидуальной гиперчувствительности, как к данному препарату, так и к тем медикаментозным средствам, в лекарственной форме которых имеется присутствие макроголглицерола рицинолеата.

Паклитаксел относится к перечню тех препаратов, что подлежат исключению из схемы лечения саркомы Капоши могущей иметь место при СПИДе, если показатели нейтрофилов, зафиксированные в ходне лечения, характеризуются величиной, не превышающей 1000/мкл.

Что еще необходимо отметить в отношении первоначального количества, в каком присутствуют нейтрофилы, это то, что если они при солидных опухолевых образованиях не достигают 1500/мкл, данный факт относит препарат в ранг неприемлемых для использования в лечении.

Применять Паклитаксел с соблюдением всех возможных предосторожностей допускается при тромбоцитопении меньше чем 100000/мкл. Если же ее количественный показатель находится под нижней границей в1500/мкл, препарат однозначно противопоказан.

Под запретом он находится в случае недостаточности функции печени, в связи с тяжелым течением ишемии сердца, при аритмии и наличии в анамнезе пациента инфаркта миокарда менее чем полгода назад.

Отказаться от использования Паклитаксела рекомендуется также во время беременности и в период лактации и кормления грудью.

Существуют также некоторые случаи, которые прямыми противопоказаниями не являются, однако требуют повышенного внимания во время применения Паклитаксела. Это хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, нарушения сердечных ритмов. Сюда же относится ряд инфекционных заболеваний.

Как и любое другое медикаментозное средство, Паклитаксел имеет свои сильные и слабые стороны, проявляя агрессивное радикальное действие, которым именно и отличаются многие из препаратов, используемых в противораковой терапии. Но при этом ценой за достигаемую таким образом эффективность зачастую становятся всевозможные неблагоприятные побочные эффекты. А посему существуют и противопоказания к применению Паклитаксел и особые предписания имеющие целью предотвратить и уменьшить возможность всяческих сопутствующих негативных явлений.

Побочные действия Паклитаксел

Насколько часто и с какой степенью выраженности проявляются побочные действия Паклитаксел, в существенной мере обуславливаются тем, что они отличаются дозозависимым характером.

На протяжении первых часов после того как был введен препарат возможно развитие аллергической реакции как бронхоспазм, снижение АД, приливы крови к лицу, боли в грудине, высыпание на кожных покровах.

Те органы в человеческом организме, что принимают участие в процессах связанных с исполнением кроветворной функции, могут проявлять свою специфическую реакцию на использование препарата в виде развивающейся анемии, тромбоцитопении и нейтропении. Основной фактор, в силу которого необходимо ограничивать повышение дозировки представляет собой то, что применением увеличенных доз происходит угнетение костномозговой функции, что своим токсическим действием в особенности затрагивает гранулоцитарный росток. Уровень содержания нейтрофилов достигает своей предельно низкой отметки во временной промежуток с 8-го до 11-го дня, с последующей нормализацией по истечении трехнедельного срока.

Характерная симптоматика во время курса лечения с применением Паклитаксела присуща сердечнососудистой системе. Побочные эффекты отображаются как появление неблагоприятной динамики изменений происходящих с артериальным давлением, главным образом с тенденцией к его понижению. Возрастание АД отмечается в меньшем количестве случаев. Результатом введения препарата способно быть возникновение учащенного сердцебиения, брадикардии, явление атриовентрикулярной блокады, развитие сосудистого тромбоза и тромбофлебита. Отмечается изменения показателей сердечного ритма на электрокардиограмме.

Вследствие активного действия препарата в организме подвергается атаке с его стороны центральная нервная система. По преимуществу это имеет место как появление парестезий. Изредка встречаются случаи припадков судороги по типу grand mal, отмечается развитие атаксии, энцефалопатии, нарушений зрения, а также вегетативной нейропатии. Последняя в свою очередь часто выступает как причина паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотонии.

Паклитаксел может неблагоприятным образом сказываться на печеночной функции, приводя к тому, что в сыворотке крови активизируются трансаминазы печени (в основном АСТ), щелочная фосфатоза и билирубин. Возможна энцефалопатия печени и гепатонекроз.

Дыхательная система отвечает на действе препарата фиброзом легких, интерстициальной пневмонией, появлением эмболии легочной артерии. Когда Паклитаксел применяется одновременно с лучевой терапией, существует повышенный риск что может развиться лучевой пневмонит.

Вызываемые дисфункции системы пищеварения отражаются в появлении тошноты, рвоты диареи, запоров, развитии анорексии.

Возникновению побочных эффектов может быть повержена и костно-мышечная система, сто проявляется в миалгии и артралгии.

Побочные действия Паклитаксел могут затрагивать различные органы и системы организма и иметь достаточно серьезные последствия. Поэтому очень важно чтобы использование препарата проводилось под врачебным контролем и с соблюдением тщательно подобранной дозировки, которая приведет к максимально возможному позитивному результату и при этом в наименьшей степени негативно скажется на состоянии пациента.

Способ применения и дозы

Способ применения и дозы Паклитаксела регламентируются рядом практических предписаний, которым необходимо следовать, имея дело с данным препаратом.

Нужно отметить, что этапу лечения, когда начинается его непосредственное введение, должен предшествовать определенный подготовительный период, во время которого каждому без исключения больному кому назначен Паклитаксел, необходимо пройти премедикацию. Суть ее заключается в том, что с целью предупреждения сильно выраженной реакции гиперчувствительности применяются антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты антагонисты Н2 гистаминовых рецепторов. В качестве примера этого может служить то, что от 12-и до 6-и часов перед инфузией вводится дексаметазон в дозе равной 20 миллиграммам. Альтернативой дексаметазону способен явиться дифенгидрамин (50 мг), или же иной препарат сходного действия. А также от 30-и минут до одного часа – внутривенно ранитидина 50мг. или циметидин в 300-миллиграмовом количестве.

Раствор для инфузии приготавливается перед собственно началом введения Паклитаксела.

Для этого концентрат соединяется с 0,9-процентным раствором хлорида натрия. Допускается в комбинации препаратом также раствор декстрозы 5%, декстроза в растворе с натрия хлоридом для инъекций, а помимо этого раствор Рингера с 5-процентным раствором декстрозы, конечная концентрация которого должна быть 0,3-1,2 мг/мл.

Введение Паклитаксела осуществляется путем внутривенной инфузии при которой препарат в единовременной дозе 135-175 мг/м2 должен поступать в организм на протяжении времени от 3-х до 24-х часов. Каждый курс отделяется от предыдущего перерывом не менее чем 21 день. Препарат применяется, пока не будут достигнуты показатели нейтрофилов и в крови как минимум 1500/мкл, а тромбоцитов соответственно 100000/мкл.

Лечение данным препаратом саркомы Капоши при СПИДе происходит через введение его по 100 мг/м2 на протяжении 3-х часов с 14-дневными перерывами.

Способ применения и дозы этого противоопухолевого средства могут быть различными исходя из анамнеза, характера заболевания, стадии и степени его тяжести у каждого отдельного пациента, факторов индивидуальной переносимости к компонентам Паклитаксела.

, , , , ,

Передозировка

Для определения оптимального режима и требуемых доз Паклитаксела в отношении каждого конкретного пациента используется информация, содержащаяся в специальной медицинской справочной литературе. Задача медицинского специалиста в этой связи состоит в том, чтобы избрать минимально возможную дозировку, что способствует достижению положительного прогресса излечения и вместе с тем предупредить появление негативных последствий могущих иметь место, если превысить требуемое оптимальное количество препарата.

Инструкция по медицинскому применению препарата

Описание фармакологического действия

Показания к применению

Рак яичников, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак головы и шеи, переходноклеточный рак мочевого пузыря, рак пищевода, лейкоз, саркома Капоши у больных СПИДом.

Форма выпуска

Субстанция-порошок 20-1000 г; пакет (пакетик) полиэтиленовый многослойный контейнер металлический 1;

Субстанция-порошок; пакет (пакетик) полиэтиленовый двуслойный 100 г банка (баночка) 1;

Фармакодинамика

Оказывает цитотоксическое антимитотическое действие.

Активирует сборку микротрубочек из тубулиновых димеров и стабилизирует их, предохраняя от деполимеризации.

Вследствие этого ингибирует динамическую реорганизацию микротубулярной сети в интерфазе и в период митоза.

Индуцирует аномальное расположение микротрубочек в виде пучков на протяжении всего клеточного цикла и множественных звездчатых сгущений (астеров) в течение митоза.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры паклитаксела определялись после инфузий препарата в дозах 135 и 175 мг/м2 на протяжении 3 и 24 ч при проведении рандомизированных исследований Фазы 3 у больных раком яичников. При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м2 Cmax составляло 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. Cmax и AUC - дозозависимы. При 3-часовой инфузии увеличение дозы на 30% (от 135 до 175 мг/м2) приводит к повышению Cmax и AUC на 68 и 89% соответственно, при 24-часовой инфузии Cmax повышается на 87%, AUC - на 26%.

В исследованиях in vitro показано, что при концентрациях паклитаксела 0,1–50 мкг/мл 89–98% вещества связывается с белками сыворотки.

После в/в введения паклитаксела динамика снижения плазменной концентрации носит двухфазный характер: начальное быстрое снижение отражает распределение в ткани и его значительное выведение. Более поздняя фаза частично обусловлена относительно медленным высвобождением паклитаксела из тканей.

При в/в введении время полураспределения из крови в ткани - в среднем 30 мин. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии при 24-часовой инфузии составляет 227–688 л/м2. Легко проникает и адсорбируется тканями, преимущественно накапливается в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизм паклитаксела у человека до конца не изучен. После в/в инфузии (1–24 ч) средние значения кумулятивной экскреции неизмененного вещества с мочой составляют 1,3–12,6% дозы (15–275 мг/м2), что указывает на экстенсивный внепочечный клиренс. Показано, что метаболизм паклитаксела у животных осуществляется в печени. Вероятно основным механизмом метаболизма паклитаксела в организме человека является биотрансформация в печени и выведение с желчью. Основные метаболиты - продукты гидроксилирования.

Влияние нарушения функции почек или печени на метаболизм после 3-часовой инфузии не исследовалось.

Фармакокинетические параметры, полученные у одного больного, свидетельствуют о том, что диализ не оказывает влияния на скорость выведения препарата из организма. Т1/2 и суммарный клиренс вариабельны (зависят от дозы и продолжительности в/в введения): при дозах 135–175 мг/м2 и продолжительности инфузии 3 или 24 ч средние значения Т1/2 находятся в диапазоне 13,1–52,7 ч, клиренс - 12,2–23,8 л/ч/м2. При повторных инфузиях не кумулирует.

Использование во время беременности

Противопоказано при беременности (возможно эмбрио- и фетотоксическое действие).

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу), выраженная нейтропения - менее 1,5·109/л (исходная или развившаяся в процессе лечения), у больных с саркомой Капоши - нейтропения менее 1,0·109/л (исходная или развившаяся в процессе лечения).

Побочные действия

По объединенным данным 10 исследований, включавших 812 пациентов (493 - рак яичников, 319 - рак молочной железы), с использованием различных доз и при разной продолжительности введения паклитаксела наблюдались следующие побочные эффекты.

Гематологические: нейтропения менее 2·109/л (90%), нейтропения менее 0,5·109/л (52%), лейкопения менее 4·109/л (90%), лейкопения менее 1·109/л (17%), тромбоцитопения менее 100·109/л (20%), тромбоцитопения менее 50·109/л (7%), анемия – уровень гемоглобина менее 110 г/л (78%), анемия – уровень гемоглобина менее 80 г/л (16%).

Подавление функции костного мозга (главным образом нейтропения) является основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу паклитаксела.

Нейтропения зависит в меньшей степени от дозы препарата и в большей - от продолжительности введения (более выражена при 24-часовой инфузии). Наиболее низкий уровень нейтрофилов обычно отмечается на 8–11 день лечения, нормализация наступает на 22 день. Повышение температуры отмечалось у 12% пациентов, инфекционные осложнения - у 30% больных. Летальный исход зарегистрирован у 1% больных с диагнозами сепсис, пневмония и перитонит. Наиболее распространенными инфекциями, сопутствующими нейтропении, являются инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей.

При развитии тромбоцитопении наименьший уровень тромбоцитов обычно отмечается на 8–9 день лечения. Кровотечения (14% случаев) были локальными, частота их возникновения не была связана с дозой и временем введения.

Частота и тяжесть анемии не зависели от дозы и режима введения паклитаксела. Переливание эритроцитарной массы потребовалось 25% больных, переливание тромбоцитарной массы - 2% пациентов.

У больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИДа, угнетение костно-мозгового кроветворения, инфекции и фебрильная нейтропения могут возникать более часто и иметь более тяжелое течение.

Реакции повышенной чувствительности. Частота и тяжесть реакций гиперчувствительности не зависели от дозы или режима введения паклитаксела. У всех пациентов при проведении клинических исследований перед введением паклитаксела проводилась адекватная премедикация. Реакции повышенной чувствительности наблюдались у 41% больных и в основном проявлялись в виде приливов крови к лицу (28%), сыпи (12%), артериальной гипотензии (4%), одышки (2%), тахикардии (2%) и артериальной гипертензии (1%). Тяжелые реакции повышенной чувствительности, которые требовали терапевтического вмешательства (одышка, требующая применения бронхорасширяющих средств, артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства, ангионевротический отек, генерализованная крапивница) отмечались в 2% случаев. Вероятно, эти реакции являются гистамин-опосредованными. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

Сердечно-сосудистые. Артериальная гипотензия (12%, n=532) или гипертензия и брадикардия (3%, n=537) были отмечены во время введения препарата. В 1% случаев наблюдались тяжелые побочные эффекты, которые включали обморок, нарушения ритма сердца (асимптоматическая желудочковая тахикардия, бигеминия и полная AV блокада и обморок), гипертензию и венозный тромбоз. У одного пациента с синкопе при 24-часовой инфузии паклитаксела в дозе 175 мг/м2 развилась прогрессирующая гипотензия с летальным исходом.

В ходе клинических испытаний также наблюдались отклонения на ЭКГ (23%). В большинстве случаев не было какой-либо четкой связи между применением паклитаксела и изменениями на ЭКГ, изменения не были клинически значимыми или имели минимальное клиническое значение. У 14% пациентов с нормальными параметрами ЭКГ до включения в исследование отмечены отклонения на ЭКГ, возникшие на фоне лечения.

Неврологические. Частота и выраженность неврологических проявлений были дозозависимыми, но на них не влияла продолжительность инфузии. Периферическая нейропатия, главным образом проявляющаяся в форме парестезии, наблюдалась у 60% больных, в тяжелой форме - у 3% больных, в 1% случаев послужила причиной отмены препарата. Частота периферической нейропатии увеличивалась при нарастании суммарной дозы паклитаксела. Симптомы обычно появляются после многократного применения и ослабевают или проходят в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. Предшествующая нейропатия вследствие ранее проводившегося лечения не является противопоказанием для терапии паклитакселом.

Другие серьезные неврологические нарушения, наблюдавшиеся после введения паклитаксела (менее 1% случаев): судорожные припадки типа grand mal, атаксия, энцефалопатия. Есть сообщения о нейропатии на уровне вегетативной нервной системы, которая приводила к паралитической непроходимости кишечника.

Артралгия/миалгия отмечались у 60% больных и имели тяжелый характер у 8% больных. Обычно симптомы носили транзиторный характер, появлялись через 2–3 дня после введения паклитаксела и проходили в течение нескольких дней.

Гепатотоксичность. Повышение уровня АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови наблюдалось у 19% (n=591), 22% (n=575) и 7% (n=765) больных соответственно. Описаны случаи некроза печени и энцефалопатии печеночного происхождения с летальным исходом.

Гастроинтестинальные. Тошнота/рвота, диарея и мукозит отмечались у 52, 38 и 31% больных соответственно и носили легкий или умеренный характер. Мукозит чаще отмечался при 24-часовой инфузии, нежели при 3-часовой. Кроме того, наблюдались явления непроходимости или перфорации кишечника, нейтропенического энтероколита (тифлита), тромбоз брыжеечной артерии (включая ишемический колит).

Реакции в месте в/в инъекции (13%): местный отек, болевые ощущения, эритема, индурация. Эти реакции чаще наблюдаются после 24-часовой инфузии, чем после 3-часовой. В настоящее время какие-либо специфические формы лечения реакций, связанных с экстравазацией препарата, неизвестны. Есть сообщения о развитии флебита и целлюлита при введении паклитаксела.

Другие токсические проявления. Обратимая алопеция наблюдалась у 87% больных. Полное выпадение волос отмечается почти у всех больных между 14–21 днем терапии. Встречалось нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа (2%). Наблюдались также транзиторные кожные изменения в связи с повышенной чувствительностью к паклитакселу. Об отеке сообщалось у 21% больных, в т.ч. у 1% - в выраженной форме, но эти случаи не были причиной отмены препарата. В большинстве случаев отек был фокальным и обусловленным заболеванием. Имеются сообщения о рецидиве кожных реакций, связанных с облучением.

Способ применения и дозы

В/в, в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии (непосредственно перед введением препарат разбавляют до концентрации 0,3–1,2 мг/мл соответствующими растворами).

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, проводимой ранее химиотерапии (или ее отсутствия), состояния кроветворной системы, схемы химиотерапии.

Передозировка

Симптомы: миелосупрессия, периферическая нейротоксичность, мукозит.

Лечение: симптоматическое. Специфический антидот неизвестен.

Взаимодействия с другими препаратами

По данным клинических исследований, при введении паклитаксела после инфузии цисплатина наблюдалась более выраженная миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 33% по сравнению с обратной последовательностью введения (паклитаксел перед цисплатином).

В исследованиях in vitro кетоконазол ингибирует биотрансформацию паклитаксела. Циметидин, ранитидин, дексаметазон, дифенгидрамин не влияют на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, циметидин, хинидин, циклоспорин) подавляют метаболизм паклитаксела.

Меры предосторожности при приеме

Лечение должно осуществляться врачом, имеющим опыт проведения химиотерапии, и при наличии условий, необходимых для купирования осложнений. Обязателен постоянный контроль периферической крови, АД, ЧСС и других параметров жизненно важных функций (особенно при первичной инфузии или в течение первого часа введения).

При использовании паклитаксела в комбинации с цисплатином сначала следует вводить паклитаксел, а затем цисплатин.

Во избежание развития тяжелых реакций гиперчувствительности (и для улучшения переносимости) перед инфузией всем пациентам следует проводить премедикацию с использованием глюкокортикоидов, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых H2-рецепторов; примерная схема: дексаметазон (или аналог) - 20 мг внутрь или в/м за 6–12 ч до введения паклитаксела, дифенгидрамин (или аналог) - 50 мг в/в и циметидин - 300 мг (или ранитидин - 50 мг) в/в за 30–60 мин до введения. При возникновении тяжелых аллергических реакций во время инфузии введение немедленно прекращают и проводят симптоматическую терапию.

При развитии нейтропении больным не следует вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня не менее 1,5·109/л и не менее 1·109/л при саркоме Капоши (см. «Противопоказания»). При развитии вследствие инфузии паклитаксела тяжелых нейропатических периферических нарушений или выраженной нейтропении (менее 0,5·109/л), в т.ч. длящейся 7 дней и более или сопровождающейся инфекционными осложнениями, при необходимости повторных курсов рекомендуется снижение дозы на 20%.

При появлении в ходе лечения паклитакселом значительных нарушений сердечной проводимости необходимо назначить соответствующее лечение, а при последующем введении препарата следует проводить непрерывный мониторинг функций сердца.

В период лечения показано воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

** Справочник лекарств предназначен исключительно для ознакомительных целей. Для получения более полной информации просим Вас обращаться к аннотации производителя. Не занимайтесь самолечением; перед началом применения препарата Паклитаксел Вы должны обратиться к врачу. EUROLAB не несет ответственности за последствия, вызванные использованием размещенной на портале информации. Любая информация на сайте не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.

Вас интересует препарат Паклитаксел? Вы хотите узнать более детальную информацию или же Вам необходим осмотр врача? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, проконсультируют, окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом . Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

** Внимание! Информация, представленная в данном справочнике лекарств, предназначена для медицинских специалистов и не должна являться основанием для самолечения. Описание препарата Паклитаксел приведено для ознакомления и не предназначено для назначения лечения без участия врача. Пациентам необходима консультация специалиста!

Если Вас интересуют еще какие-нибудь лекарственные средства и медикаменты, их описания и инструкции по применению, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, цены и отзывы о лекарственных препаратах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам , мы обязательно постараемся Вам помочь.