نسخ المستقبلات الشبيهة بالرقم والأورام. مستقبلات Toll-Like - أداة للتعرف على العوامل الميكروبية بواسطة خلايا المناعة الفطرية غير المحددة

تم اكتشاف مستقبلات تول المذكورة سابقًا في سياق مختلف تمامًا وغير مناعي، في أواخر الثمانينيات.

تم تمييز البروتين الأول لهذه العائلة في مختبر C. Ntisslcin-Volhard أثناء فحص الطفرات في الجينات المشاركة في تنظيم المكون الظهري المركزي لتكوين الجنين (10). تم اكتشاف العديد من الجينات التي تنتمي منتجاتها إلى نفس مسار الإشارة، وأدت إحدى الطفرات إلى حقيقة أن يرقات ذبابة الفاكهة لم يكن لها جانب بطن أو خلفي واضح، وكان الجنين بأكمله يتكون من ظهر فقط. تم تسمية هذا المتحول باسم "Toll"، والذي يعني باللغة الألمانية "مذهل وغير عادي"، وذلك على وجه التحديد بسبب النمط الظاهري غير المعتاد. وفقا لتقاليد علماء الوراثة، تلقى الجين نفس الاسم. ومن المثير للاهتمام أنه بالنسبة لمجموعة الأعمال التي اكتشفت معظم المسارات الوراثية المشاركة في التطور الجنيني المبكر لذبابة الفاكهة (بما في ذلك تول)، مُنحت جائزة نوبل في عام 1995 - حرفيًا عشية اكتشاف دور هذا الجين في المناعة الفطرية. ولعل تول هو الجين الأكثر "نوبل" في تاريخ العلم.

لذلك، يقوم جين تول بتشفير بروتين يتكون من ثلاثة مجالات، أحدها عبارة عن غشاء. يحتوي المجال خارج الخلية على حوالي 30 تكرارًا ذات مسافات ثابتة بين الليوسينات المحفوظة، والتي تسمى المناطق الغنية بالليوسين (LRRs)، وهي موجودة في العديد من البروتينات المرتبطة بالاستجابة المناعية في الكائنات الحية المختلفة. كانت وظيفة المجال داخل الخلايا غير واضحة في البداية، ولكن أصبح من الواضح تدريجيًا أنها ستشير إلى تنشيط عوامل النسخ التي تعتبر أقارب الذبابة لـ NFkB. في كل من البشر والفئران، يعد NFkB عائلة من عوامل النسخ المهمة للغاية التي تشارك في تحريض العديد من الجينات المشاركة في الاستجابة الالتهابية والمناعية. كما ذكرنا سابقًا، فإن أحد العناصر الرئيسية للاستجابة الدفاعية لدى الذباب هو تحفيز الببتيدات المضادة للميكروبات، والتي ترتبط بجدران خلايا البكتيريا أو الفطريات وتقتلها. عندما تم استنساخ الجينات التي تشفر هذه الببتيدات المضادة للميكروبات في أوائل التسعينيات، تم اكتشاف أن محفزاتها تحتوي على تسلسلات الحمض النووي المقابلة للمناطق المرتبطة بـ NFKB. يشير هذا إلى أن الجينات التي يتم تحفيزها أثناء الاستجابة المناعية الوقائية عبر مسار إشارات Toll يتم تنظيمها بشكل نسبي بواسطة NFkB. بقي اختبار ما إذا كان سيتم إنتاج هذه الببتيدات الواقية في ذباب تول الطافر (طفرة تول الأصلية لم تكن مناسبة، لأنها كانت قاتلة!)، وماذا سيحدث إذا أصيبوا بالبكتيريا أو الفطريات. كما هو مذكور في المقدمة، فإن تجربة "نوبل" هذه هي التي تم إجراؤها في مختبر ج. هوفمان في ستراسبورغ بواسطة ب. لوميتر. وتبين أن الذباب الطافر مات بسرعة استجابةً للعدوى الفطرية، وذلك على وجه التحديد بسبب عدم تصنيع الببتيدات المضادة للفطريات، والتي يتم تحفيزها بسرعة عادةً استجابةً للعدوى، في الذباب. ومن المثير للاهتمام أن الاستجابة لبعض مسببات الأمراض البكتيرية في هذا الذباب كانت طبيعية تمامًا، مما يشير إلى أن الطفرة عطلت فرعًا واحدًا فقط من الاستجابة المناعية الفطرية.

كما لوحظ بالفعل، بعد وقت قصير، تم استنساخ مستقبلات مماثلة ل Toll في الثدييات - في البشر والفئران. يطلق عليها اسم TLRs - مستقبلات Toll-like (أو مستقبلات Toll-like). وقد اكتشف لاحقاً أن هناك 10-12 مستقبلاً من هذا القبيل في الثدييات، ويختلف عدد المستقبلات الوظيفية بين الأنواع، مما يشير إلى التغيرات التطورية الحديثة.

تحفز TLRs الفأرية والبشرية أيضًا مسار إشارات يؤدي إلى تنشيط NFkB، مما يؤدي إلى التعبير عن مجموعة متنوعة من الجينات المستجيبة، بما في ذلك جينات السيتوكينات الالتهابية وما يسمى بجزيئات المحاكاة التكلفة.

إذا وجدت خطأ، يرجى تحديد جزء من النص والنقر عليه السيطرة + أدخل.

إن بقاء الحيوانات في بيئة مليئة بالكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض أمر ممكن إذا كان لديها مجموعة من الآليات للتعرف الفوري على الميكروبات والقضاء عليها، وتشكيل شكل تطوري قديم من المناعة يسمى فطري (بدائي، دستوري، طبيعي).

يلعب نظام الكشف (التعرف والتعرف على) الجزيئات الأجنبية وحاملاتها دورًا مهمًا في تطوير المناعة الفطرية. من الإنجازات المهمة في العقد الماضي في هذا المجال من البحث البيانات المتعلقة بطبيعة وطبيعة التفاعل مع الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض لمجموعة من المستقبلات المعروفة باسم مستقبلات تول في ذبابة الفاكهة السوداء ومستقبلات تول الشبيهة في البشر و الفئران. تم إعطاء اسم غريب مماثل لمجموعة المستقبلات قيد النظر من قبل الباحث الألماني الشهير الحائز على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لعام 1996 نيسلين فولهارد. تُترجم كلمة "Toll" من الألمانية على أنها "لا تصدق" أو "مذهلة". هذا هو بالضبط رد فعل نيسلين-فولهارد على صورة التطور الجنيني غير الطبيعي لذبابة الفاكهة السوداء، التي عرضها عليها موظفو المختبر. قامت هذه المجموعة من الباحثين بتحليل التعبير عن مجموعة من الجينات أثناء مرحلة التطور الجنيني وأهميتها في تكوين أعضاء وأنسجة الحشرات (أندرسون، 2000). لقد استخدموا على نطاق واسع أساليب البيولوجيا الجزيئية في عملهم لتشغيل وإيقاف الجينات المرتبطة بالتشكل. وقد حددوا، على وجه الخصوص، الأهمية الحاسمة للمستقبلات في تشكيل المحور الظهري المركزي لجسم ذبابة الفاكهة، والذي حصل على اسم "مستقبلات تول". لقد أثبتت مجموعة أخرى من العلماء بالفعل أن المستقبلات الموجودة في الحشرات البالغة (الصور)، والتي تعتبر مهمة جدًا للتشكل خلال الفترة الجنينية، ترتبط ارتباطًا مباشرًا بتكوين آليات استطلاع المناعة الفطرية (Lemaitre et al.، 1996). كما اتضح فيما بعد، فإن تفاعل مكونات الأغشية الميكروبية (عديدات السكاريد الدهنية، الببتيدوغليكان، الأحماض الدهنية الدهنية، البروتينات السكرية للبكتيريا، مانانس للفطريات السفلية) مع الخلايا التي تحمل مستقبلات تول، يبدأ فيها عمليات تخليق الببتيدات المضادة للميكروبات والبروتينات التي وتشارك في قتل البكتيريا والفطريات السفلى (هوفمان وآخرون، 1999). في هذه الحالة، تتفاعل بعض المستقبلات مع عديدات السكاريد الدهنية، والبعض الآخر - مع مكونات جدار الخلية للفطريات السفلية، والبعض الآخر - مع الببتيدوغليكان، وما إلى ذلك. مثل هذه الانتقائية للاستجابة لروابط مسببات الأمراض (الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض - وفقًا لـ: Janeway، 1992 ) لمستقبلات الخلايا المناعية في الجسم يحدد استهداف وفعالية الاستجابة المناعية للحيوانات تجاه العدوى. في السنوات الأخيرة، تم التعرف على مستقبلات Toll-like التي تشارك في تمييز الحمض النووي ذي الأصل البكتيري والحيواني، بناءً على اكتشاف درجة مثيلة السيتوزين في CpG-napax، والتي تكون أعلى تقريبًا في حقيقيات النوى. الحمض النووي (أديريم وهيوم، 2000). تكمل عائلة المستقبلات هذه مجموعة المستقبلات المرتبطة بالليكتينات وببتيدات فورميل ميثيونيل، والتي تضمن معًا التعرف الفعال على "اللاذات" من قبل الجهاز المناعي الفطري في كل من اللافقاريات والفقاريات (الجدول 1).

يتم عرض مجموعة من المستقبلات الشبيهة بالتول في الثدييات (الإنسان، الفأر) على السطح (TPR2، TPR4، TPR5، TPR6) وفي الجهاز الفراغي (TPR2، TPR7، TPR8، TPR9) للخلايا المرتبطة بدفاع الجسم تفاعلات. يتم التعبير عن المستقبلات الشبيهة بالتوتل في الفقاريات على خلايا نظام البلعمة وحيدات النواة، والخلايا الجذعية، والعدلات، والخلايا القاعدية والخلايا البدينة، والحمضات، والخلايا القاتلة الطبيعية، والخلايا الظهارية (جانواي، مدزيتوف، 2002)، وفي الحشرات - على الخلايا الدهنية الجسم (نظير وظيفي للفقاريات الكبدية) والخلايا الأميبية (هوفمان وآخرون، 2003).

تم أيضًا تحديد الجينات والبروتينات المقابلة التي تنتمي إلى عائلة مستقبلات Toll-like في الخلايا البشرية (Medzhitov et al.، 1997). حاليًا ، تُعرف عشرة أشكال إسوية من TPR عند البشر و 12 في الفئران (Rock et al.، 1998؛ Beutler، 2004). بالنسبة للعديد منها، تم إنشاء الروابط، بالإضافة إلى المكونات الجزيئية لمسارات نقل الإشارة التي تؤدي إلى تنشيط عوامل النسخ المسؤولة عن تنظيم مجموعة معينة من جينات الاستجابة المناعية في الحيوانات. في البشر والفئران، تم وصف أربعة بروتينات محولة تتفاعل مع مجالات TIR الخاصة بـ TPR: MyD88 - عامل التمايز النخاعي 88؛ البروتين المرتبط بـ MAL/TIRAP-MyD88 الشبيه بالمحول/TIR؛ TR1F - المنشط المرتبط بمستقبلات تول للإنترفيرون والجزيء المرتبط بمستقبلات TRAM. تضمن بروتينات المحول هذه نقل الإشارات من TPR، 1L1R، IL18R، بسبب التفاعل المثلي مع مجالات TIR للمستقبلات، من ناحية، ومجالات موت كينازات بروتين سيرين ثريونين (IRAK، TVK1) من ناحية أخرى. (الشكل 6، 7). بفضل هذه البروتينات، يتم تشكيل اتصالات بروتين-بروتين في الأجزاء القريبة من مسارات نقل الإشارة، والتي تبلغ ذروتها في تنشيط عوامل النسخ المقابلة (NFkB، IRF3)، والانتقال من السيتوبلازم إلى النواة والتفاعل مع مواقع محددة في الخلية. منطقة المروجين ومعززات جينات الاستجابة المناعية.

تعبر خلايا الجهاز المناعي البشري في مجموعات مختلفة عن ما يصل إلى عشرة مستقبلات مختلفة تشبه تول، كل منها يشارك في التعرف على واحد أو مجموعة من الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض. حتى الآن، تم جذب أكبر قدر من اهتمام الباحثين إلى TPR2 وTPR4. يرتبط المستقبل الأخير ارتباطًا مباشرًا بالتعرف على عديد السكاريد الدهني (الذيفان الداخلي) للبكتيريا سالبة الجرام، نظرًا لأن التعطيل الجيني لجينها (lps) يؤدي إلى فقدان "حساسية" الجسم لهذا المركب (Poltorak et al., 1998). . الفئران التي تم تعطيل جين lps لديها مقاومة للصدمة الإنتانية التي تسببها عديدات السكاريد الدهنية، ولكنها حساسة للعدوى ذات مسببات سلبية الجرام.

TPR2 مسؤول عن التعرف على البروتينات الدهنية ذات الأصل الفطري (Brightbill et al.، 1999؛ Aliprantis et al.، 1999). يتعرف نفس المستقبل، بالتعاون مع TPR6، على الببتيدوغليكان الموجود على جدران البكتيريا (Ozinsky et al., 2000). هناك نظام آخر للكشف عن الجزيئات الأجنبية يتوسطه TPR9 (Hemmi et al., 2000). يرتبط هذا المستقبل بالقدرة على التعرف على بقايا السيتوزين غير الميثيلية في أزواج CpG من الحمض النووي ذي الأصل الميكروبي والفيروسي (Aderem and Hume، 2000؛ Aderem and Ulevith، 2000).

تم التعرف على المستقبلات الأولى لهذه العائلة في ذبابة الفاكهة أثناء تحليل مسارات نقل الإشارة التي تتحكم في تكوين المحور الظهري المركزي لجنين ذبابة الفاكهة (أندرسون وآخرون، 1985؛ هاشيموتو وآخرون، 1988). جينات تول هي المسؤولة عن تخليق بروتينات الغشاء مع مجال كبير خارج الخلية، بما في ذلك التكرارات المتعددة المخصبة في الحمض الأميني الليوسين (الشكل 7). خلال مرحلة التطور الجنيني، تشارك البروتينات المعنية في التفاعلات بين الخلايا المسؤولة عن العمليات التشكلية، وفي الذبابة البالغة تتوسط البروتينات المحفزة

استجابات الجهاز المناعي للحشرات (Lemaitre et al., 1996). وسرعان ما تم اكتشاف البروتينات المتماثلة لمستقبلات تول في ذبابة الفاكهة في البشر (Medzhitov et al.، 1997) والفئران (Poltorak et al.، 1998). بسبب التماثل الهيكلي بين بروتينات الثدييات وبروتينات مستقبلات تول لذبابة الفاكهة، سُميت الأولى بمستقبلات تول الشبيهة. ومن الناحية الوظيفية، تبين أن هذه البروتينات مرتبطة باستقبال الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض من قبل خلايا الجهاز المناعي للثدييات. حاليًا، تم تحديد عشرة أشكال إسوية من المستقبلات الشبيهة بالتول في البشر، كل منها بمفرده أو بالاشتراك مع الآخرين، يكتشف بشكل انتقائي واحدًا أو مجموعة من الأنماط الجزيئية. كما تمت مناقشته في القسم السابق، تم العثور على مستقبل Toll-like 4 ليكون مسؤولاً عن ربط عديدات السكاريد الدهنية من البكتيريا سالبة الجرام إلى الدهون A. وهل هو...

يتم تنفيذ الدوران عن طريق المجال الغني بالليوسين خارج الخلية للمستقبل مع بروتين ربط عديد السكاريد الدهني المركب فوق الجزيئي / بروتين CD 14 / MD-2 (الشكل 6 ، 7). يضمن تكوين مركب متعدد المكونات الارتباط الأمثل للسموم الداخلية بـ TPR4 وبدء مسار نقل الإشارة، مما يؤدي إلى تنشيط عامل النسخ NFkB (Belvin and Anderson، 1996). يرتبط الأخير بمواقع محددة من المروجين والمعززات لأكثر من 150 جينًا مسؤولاً عن تخليق البروتينات والببتيدات المشاركة بدرجات متفاوتة في الاستجابة المناعية للجسم للعدوى (Ghosh et al.، 1998؛ Zhang and Ghosh، 2001). يظهر الشكل 1 مسار نقل الإشارة الذي بدأه ربط يجند بـ TPR4. 6 و 7. يعكس الرسم البياني نفسه أحد مسارات التنشيط لعوامل نسخ ذبابة الفاكهة المتماثلة في بنيتها مع عامل NFkB (Dif/Relish)، والتي تشارك في الاستجابة المناعية للحشرة لمسببات الأمراض الفطرية والبكتيرية. إن التشابه المثير للدهشة بين عدد من المكونات الرئيسية لمسارات نقل الإشارة المقارنة في الحيوانات المنفصلة في التطور بعدة مئات الملايين من السنين هو أمر مذهل (هوفمان وآخرون، 1999).

من بين المركبات التي يتم تنشيط تركيبها على المستوى الجيني بواسطة بروتين النسخ NFkB هي السيتوكينات التالية: IL-1، IL-2، IL-6، IL-12، TNFa، LTa، LTr، GM-CSF، IL-8 ; عوامل الالتصاق ICAM، VCAM، ELAM؛ جزيئات تقدير التكلفة CD40، CD80 وCD86؛ defensins التي تنتجها الظهارة (TAP، hpD2، mPD2). العديد من هذه البروتينات والببتيدات لا تشارك بدرجة أو بأخرى في تنفيذ الاستجابة المناعية الفطرية فحسب، بل تنظم أيضًا عددًا من التفاعلات المناعية المكتسبة في الفقاريات (جانواي، 1992؛ فيرون ولوكسلي، 1996). سيتم مناقشة جوانب معينة من التفاعل بين آليات المناعة الفطرية والمكتسبة في هذا الفصل. 4.

السمة المميزة لجهاز المناعة الفطري هي قدرته على التعرف على مجموعة واسعة من الكائنات الحية الدقيقة باستخدام مجموعة محدودة من المستقبلات. يتميز هيكل بعضها بالثبات المذهل (الثبات) على مدى مئات الملايين من السنين من تطور الحيوانات. المثال الأكثر توضيحًا للمحافظة على بنية بعض المستقبلات المناعية الفطرية هو مستقبلات تول في ذبابة الفاكهة دروسوفيلا ميلانوجاستر (هوفمان وآخرون، 1999؛ ليميتر، 2004) ومستقبلات تول المتماثلة لدى البشر والفئران (أكيرا). و همي، 2003). يكمن تفسير التشابه الهيكلي الثابت للمستقبلات، على ما يبدو، في حقيقة أن روابطها هي أيضًا مكونات هيكلية للكائنات الحية الدقيقة التي لا تتغير إلا قليلاً في التطور، وتسمى الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs) (جانواي، 1989، 1992، 2002). . بحكم طبيعتها الكيميائية، تنتمي PAMPs إلى الدهون (الدهون A من البكتيريا سالبة الجرام)، والكربوهيدرات (المنان، والبقايا الموضعية النهائية لـ D-mannose، وL-fucose، وD-N-acetylglucosamine، وD-glucose)، والببتيدات (formylmethionyl peptides من التسلسل الأولي للبروتينات البكتيرية المُصنّعة، سوط الأسواط البكتيرية)، الحمض النووي (ترادفات الحمض النووي CpG غير الميثيل من البكتيريا والفيروسات)، الحمض النووي الريبي (فيروسات الحمض النووي الريبي مزدوجة الجديلة ووحيدة الجديلة)، المركبات غير المتجانسة (الببتيدوغليكان، المركبات الدهنية الدهنية، أرابينومانان الشحمي، البروتينات الدهنية ). تتميز معظم هذه المركبات بوجودها بشكل سائد في عالم الميكروبات، ولذلك فإن اكتشافها في التطور يعتمد على نظام معقد من المستقبلات المناعية الفطرية، ما يسمى بمستقبلات التعرف على الأنماط (الجزيئات) - PRR(M) ( جانواي، 1989). مستقبلات التعرف على الأنماط، بشكل مستقل أو بالتعاون مع بعضها البعض والنظام المكمل، تميز بوضوح (تميز) المسببة للأمراض (المعدية) "غير الذاتية" عن "الذات" غير المعدية. بفضل هذا، يتم نشر آليات المناعة الفعالة بشكل أكبر (البلعمة، وتفعيل النظام التكميلي، وتوليف السيتوكينات والببتيدات المضادات الحيوية، وما إلى ذلك)، مع التركيز على حامل PAMP مما يؤدي إلى القضاء على مسببات الأمراض وجزيئاتها. بين الأشكال الإسوية لمستقبلات تول في الحشرات والمستقبلات الشبيهة بالتول في الثدييات، هناك تخصص في الارتباط التفضيلي أو الاستجابة لنمط جزيئي أو آخر مرتبط بمسببات الأمراض. بالفعل في ذبابة الفاكهة، يستجيب مستقبل Toll (TR) للعدوى بالفطريات (Lemaitre et al.، 1996)، ويستجيب مستقبله المتماثل 18 Weeler للعدوى البكتيرية (Imler and Hoffmann، 2000).

تم اكتشاف ممثلين عن فصيلة المستقبلات الفائقة هذه لدى البشر في مختبر C. Janeway في عام 1997 (Medzhitov et al., 1997)، وفي مختبر B. Beutler، فأر TPR4، المسؤول عن استجابة خلايا الجهاز المناعي للسموم الداخلية، تمت دراستها لأول مرة (Poltorak et al.، 1998؛ Quershi et al.، 1999). لقد ثبت أن كل شكل إسوي من مستقبلات Toll-like الخاصة بالماوس والإنسان هو المسؤول عن اكتشاف نوع واحد أو مجموعة من الروابط المتشابهة هيكلياً. تبين أن TPR2 (Takeuchi et al.، 1999) بالتعاون مع TPR6 (Ozinsky et al.، 2000) هو المسؤول عن اكتشاف الببتيدوغليكان. تم الكشف عن فلاجيلين، وهو بروتين من الأسواط البكتيرية، بواسطة TPR5 (هاياشي وآخرون، 2001)، وتم الكشف عن الحمض النووي البكتيري بواسطة TPR9 (هيمي وآخرون، 2000)، ويربط TPR4 مباشرة عديدات السكاريد الدهنية، ويكتشف TPR3 الحمض النووي الريبي المزدوج الذي تقطعت به السبل لـ الفيروسات (أليكسوبولو وآخرون، 2001). يبدو أن طيف PAMPs لـ TPR2 أكثر تنوعًا: الببتيدوغليكان والبروتينات الدهنية للبكتيريا، والأرابينومانين الدهني للبكتيريا المتفطرة، ومانان الخميرة. هناك أدلة على أن تفضيل واحد أو آخر من الروابط يتشكل أثناء ارتباط TPR2 مع TPRs أخرى. وقد ثبت ذلك في حالة اكتشاف الببتيدوغليكان بواسطة مجموعة من مستقبلات TPR2 و TPR6 (Schwander et al.، 1999؛ Iyshimura et al.، 1999). لقد ثبت الآن أن تقليص حجم المستقبلات غير المتجانسة (كما في حالة TPR2 وTPR6) أو المتماثل (في حالة TPR3 وTPR4 وTPR9 وما إلى ذلك) هو شرط ضروري لبدء نقل الإشارة المسار نتيجة لربط الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (بيوتلر، 2004). في البشر والفئران، تتفاعل عديدات السكاريد الدهنية مع مستقبلات Toll-like مباشرة، حيث يتم توطينها في شكل مركب مزدوج (JiriC/CD14) أو ثلاثي (LPS/LSB/SBM) (Beutler، 2004). تجدر الإشارة إلى أنه في حالة TPR4، من الممكن وجود مسارين على الأقل لنقل الإشارة، مما يؤدي إلى تنشيط عوامل بدء النسخ المختلفة، ونتيجة لذلك، إلى أطياف مختلفة قليلاً من السيتوكينات المركبة (الشكل 8). يرتبط المسار الرئيسي، الذي درسناه سابقًا فيما يتعلق بتنشيط عامل النسخ NFkB، في الجزء القريب داخل الخلايا بمركب غير متجانس يتكون من بروتينات MyD88 وMAL/TIRAP. يتضمن مسار نقل الإشارة الموازي له، والذي يبدأ أيضًا عن طريق ربط عديدات السكاريد الدهنية بـ TPR4، كرابط أولي داخل الخلايا مجمع TRAM/TRIF غير المتجانس، والذي، من خلال تعبئة كيناز 1 كيناز المرتبط بـ TANK، يخلق الظروف اللازمة لعملية الفسفرة والنقل في نواة بروتين النسخ IRF3 (العامل التنظيمي للفيروسات 3). يمكن أيضًا تنشيط هذا الأخير نتيجة لنشر مسار نقل الإشارة، والذي يبدأ بـ TPRZ، وهو المسؤول عن اكتشاف فيروسات الحمض النووي الريبي المزدوج تقطعت بهم السبل أو مقلداتها الجزيئية (بوليينوزين/سيتوزين). في النواة، يرتبط IRF3 المفسفر بالمواقع التنظيمية لعدد من الجينات (IFN-a، IFN-P، RANTES، IP-10)، ويبدأ نسخها، مما يؤدي إلى تخليق السيتوكينات، والتي تعتبر ضرورية في تكوين ردود الفعل الدفاعية للجسم.

إن مسألة ما إذا كان السوط والحمض النووي البكتيري عبارة عن روابط مباشرة لمستقبلات تشبه تول في الثدييات أو ما إذا كانا يبدآن مسارات نقل الإشارة بشكل غير مباشر، كما هو الحال مع مستقبل تول في ذبابة الفاكهة، يظل مفتوحًا حتى يومنا هذا. لقد ثبت بوضوح أن الجزيئات ذات الأصل الميكروبي (PAMPs) ليست روابط مباشرة لمستقبلات تول في الحشرات. ترتبط مكونات البكتيريا إيجابية الجرام بشكل انتقائي في الدملمف

المناعة الفطرية هي أول آلية وقائية سواء من الناحية التطورية (وهي موجودة في جميع الكائنات متعددة الخلايا تقريبًا) أو من حيث زمن الاستجابة، حيث تتطور في الساعات والأيام الأولى بعد اختراق المواد الغريبة في البيئة الداخلية، أي. قبل وقت طويل من تطور الاستجابة المناعية التكيفية. يتم تعطيل جزء كبير من مسببات الأمراض من خلال آليات المناعة الفطرية، دون جلب العملية إلى تطوير الاستجابة المناعية بمشاركة الخلايا الليمفاوية. وفقط إذا كانت آليات المناعة الفطرية غير قادرة على التعامل مع مسببات الأمراض التي تخترق الجسم، يتم تضمين الخلايا الليمفاوية في "اللعبة". وفي الوقت نفسه، فإن الاستجابة المناعية التكيفية مستحيلة دون إشراك آليات المناعة الفطرية. بالإضافة إلى ذلك، تلعب المناعة الفطرية دورًا رئيسيًا في إزالة الخلايا الميتة والنخرية وإعادة بناء الأعضاء التالفة. في آليات الدفاع الفطري للجسم، يتم لعب الدور الأكثر أهمية من قبل المستقبلات الأولية لمسببات الأمراض، والنظام التكميلي، والبلعمة، والببتيدات المضادات الحيوية الذاتية وعوامل الحماية ضد الفيروسات - الإنترفيرون. يتم عرض وظائف المناعة الفطرية بشكل تخطيطي في الشكل 1. 3-1.

مستقبلات للتعرف على "الكائنات الفضائية".

الكائنات الحية الدقيقة موجودة على السطح تكرار هياكل الكربوهيدرات الجزيئية والدهون،والتي تكون غائبة في الغالبية العظمى من الحالات عن خلايا الجسم المضيف. مستقبلات خاصة تتعرف على هذا "النمط" على سطح العامل الممرض - PRR (مستقبلات التعرف على الأنماط- مستقبلات التعرف على الأنماط) - تسمح للخلايا المناعية الفطرية باكتشاف الخلايا الميكروبية. اعتمادًا على الموقع، يتم التمييز بين الأشكال القابلة للذوبان والغشاء من PRR.

. تعميم (قابل للذوبان) المستقبلاتلمسببات الأمراض - بروتينات المصل التي يصنعها الكبد: عديدات السكاريد الدهنية-

أرز. 3-1.وظائف المناعة الفطرية. الأسطورة: بامب (أنماط الجزيئية المرتبطة الممرض)- الهياكل الجزيئية للكائنات الحية الدقيقة، HSP (بروتينات الصدمة الحرارية)- بروتينات الصدمة الحرارية TLR (مستقبلات شبيهة عدد)، NLR (مستقبلات تشبه الإيماءة)،رلر (مستقبلات تشبه RIG)- المستقبلات الخلوية

استدعاء البروتين (LBP) بروتين ربط عديد السكاريد الدهني)تكملة المكون C1q وبروتينات المرحلة الحادة MBL والبروتين التفاعلي C (CRP). إنها تربط المنتجات الميكروبية مباشرة في سوائل الجسم وتوفر إمكانية امتصاصها بواسطة الخلايا البالعة، أي. هي أوبسونين (من اليونانية. com.opsonein- يجعلها لذيذة). بالإضافة إلى ذلك، يقوم البعض منهم بتنشيط النظام التكميلي.

- سرب،ربط الفوسفوريل كولين بجدران الخلايا لعدد من البكتيريا والفطريات وحيدة الخلية، يؤدي إلى إبطالها وتنشيط النظام المكمل على طول المسار الكلاسيكي.

- مبلينتمي إلى عائلة Collectin. نظرًا لوجود تقارب لبقايا المانوز المكشوفة على سطح العديد من الخلايا الميكروبية، فإن MBL يطلق مسار الليكتين للتنشيط التكميلي.

- بروتينات الفاعل بالسطح في الرئة- منتجع صحيو SP-Dتنتمي إلى نفس العائلة الجزيئية للمجموعات مثل MBL. من المحتمل أن تكون مهمة في عملية الطهارة (ربط الأجسام المضادة بجدار الخلية للكائن الحي الدقيق) لمسببات الأمراض الرئوية - وهو فطر أحادي الخلية المتكيسة الرئوية الجؤجؤية.

. مستقبلات الغشاء.توجد هذه المستقبلات على هياكل الغشاء الخارجي والداخلي للخلايا.

- TLR(مستقبل Toll-like- مستقبلات تشبه الرقم؛ أولئك. على غرار مستقبلات ذبابة الفاكهة (Drosophila Toll). بعضها يرتبط بشكل مباشر بمنتجات مسببات الأمراض (مستقبلات مانوز البلاعم، TLRs للخلايا الجذعية والخلايا الأخرى)، والبعض الآخر يعمل جنبًا إلى جنب مع مستقبلات أخرى: على سبيل المثال، جزيء CD14 الموجود على البلاعم يربط مجمعات عديد السكاريد الدهني البكتيري (LPS) مع LBP وTLR-. 4 يتفاعل مع CD14 وينقل الإشارة المقابلة إلى الخلية. تم وصف ما مجموعه 13 نوعًا مختلفًا من TLR في الثدييات (10 فقط في البشر حتى الآن).

. المستقبلات السيتوبلازمية:

- مستقبلات NOD(NOD1 وNOD2) موجودان في العصارة الخلوية ويتكونان من ثلاثة مجالات: مجال N-terminal CARD، ومجال NOD المركزي (NOD - مجال قلة النوكليوتيدات- مجال احتكار قليل النوكليوتيدات) ومجال LRR للمحطة C. الفرق بين هذه المستقبلات هو عدد مجالات CARD. تتعرف مستقبلات NOD1 وNOD2 على ببتيدات الموراميل، وهي مواد تتشكل بعد التحلل المائي الأنزيمي للببتيدوغليكان، وهو جزء من جدار الخلية لجميع البكتيريا. يتعرف NOD1 على ببتيدات الموراميل المنتهية بحمض الميسودامينوبيميليك (meso-DAPs)، والتي يتم إنتاجها فقط من الببتيدوغليكان من البكتيريا سالبة الجرام. يتعرف NOD2 على ثنائي ببتيد الموراميل (ثنائي ببتيد موراميل وثنائي ببتيد موراميل الغليكوزيلاتي) مع حمض D-isoglutamine الطرفي أو حمض D-glutamic، الناتج عن التحلل المائي الببتيدوغليكان لكل من البكتيريا إيجابية الجرام وسالبة الجرام. بالإضافة إلى ذلك، NOD2 لديه تقارب لببتيدات موراميل L-lysine، والتي توجد فقط في البكتيريا إيجابية الجرام.

- مستقبلات تشبه RIG(رلر، مستقبلات تشبه RIG):تلاعب-I (الجين المحفز لحمض الريتينويك I)، نجمة داود الحمراء5 (المستضد المرتبط بالتمايز الميلانيني 5) وLGP2 (مختبر الوراثة والفسيولوجيا 2).

جميع المستقبلات الثلاثة المشفرة بواسطة هذه الجينات لها بنية كيميائية مماثلة ويتم وضعها في العصارة الخلوية. تتعرف مستقبلات RIG-I وMDA5 على الحمض النووي الريبي (RNA) الفيروسي. لا يزال دور بروتين LGP2 غير واضح. ربما يكون بمثابة مروحية، ترتبط بالحمض النووي الريبي الفيروسي المزدوج وتعديله، مما يسهل التعرف اللاحق بواسطة RIG-I. يتعرف RIG-I على الحمض النووي الريبي (RNA) المفرد الذي تقطعت به السبل والذي يحتوي على 5 ثلاثي الفوسفات، بالإضافة إلى الحمض النووي الريبوزي (RNA) القصير نسبيًا (<2000 пар оснований) двуспиральные РНК. MDA5 различает длинные (>2000 زوج قاعدي) RNA مزدوج الجديلة. لا توجد مثل هذه الهياكل في السيتوبلازم للخلية حقيقية النواة. تعتمد مساهمة RIG-I وMDA5 في التعرف على فيروسات معينة على ما إذا كانت هذه الكائنات الحية الدقيقة تنتج الأشكال المناسبة من الحمض النووي الريبي (RNA).

إجراء الإشارات من المستقبلات المشابهة لـ TOLL

تستخدم جميع TLRs نفس الدوائر لنقل إشارة التنشيط إلى النواة (الشكل 3-2). بعد الارتباط بالربيطة، يجذب المستقبل واحدًا أو أكثر من المحولات (MyD88، TIRAP، TRAM، TRIF)، والتي تضمن نقل الإشارة من المستقبل إلى سلسلة كيناز سيرين-ثريونين. هذا الأخير يسبب تفعيل عوامل النسخ NF-kB (العامل النووي للخلايا اللمفاوية البائية ذات السلسلة k)، AP-1 (البروتين المنشط 1)، IRF3، IRF5 وIRF7 (العامل التنظيمي للإنترفيرون)،التي تنتقل إلى النواة وتحفز التعبير عن الجينات المستهدفة.

تحتوي جميع المحولات على مجال TIR وترتبط بنطاقات TIR للمستقبلات المشابهة لـ TOLL (مستقبل تول/إنترلوكين-1،وكذلك مستقبل IL-1) من خلال التفاعل المثلي. تنقل جميع المستقبلات المعروفة الشبيهة بـ TOLL، باستثناء TLR3، الإشارات عبر محول MyD88 (المسار المعتمد على MyD88). يتم ربط MyD88 بـ TLR1/2/6 وTLR4 من خلال المحول الإضافي TIRAP، وهو غير مطلوب في حالة TLR5 وTLR7 وTLR9. لا يشارك محول MyD88 في نقل الإشارة من TLR3؛ يتم استخدام TRIF (المسار المستقل لـ MyD88) بدلاً من ذلك. يستخدم TLR4 مسارات نقل الإشارة المعتمدة على MyD88 والمستقلة عن MyD88. ومع ذلك، فإن ربط TLR4 بـ TRIF يحدث من خلال المحول الإضافي TRAM.

أرز. 3-2.مسارات الإشارات من مستقبلات Toll-like (TLRs). TLR3، TLR7، TLR9 المشار إليها في الشكل هي مستقبلات إندوسومية داخل الخلايا. TLR4 وTLR5 عبارة عن مستقبلات أحادية مدمجة في الغشاء السيتوبلازمي. ثنائيات الغشاء: TLR2 مع TLR1 أو TLR2 مع TLR6. يعتمد نوع الروابط التي تتعرف عليها الثنائيات على تركيبتها

المسار المعتمد على MyD88يتكون محول MyD88 من مجال DD لمحطة N (مجال الموت- مجال الموت) ومجال TIR للمحطة C المرتبط بالمستقبل عبر تفاعل TIR-TIR المتجانس. يقوم MyD88 بتجنيد كينازات IRAK-4 (إنترلوكين-1 كيناز-4 المرتبط بالمستقبل)و IRAK-1 من خلال التفاعل مع مجالات DD المماثلة الخاصة بهم. ويرافق ذلك الفسفرة والتنشيط المتسلسل. ينفصل IRAK-4 وIRAK-1 بعد ذلك عن المستقبل ويرتبطان بالمحول TRAF6، والذي يقوم بدوره بتجنيد مجمع TAK1 كيناز ويوبيكويتين ليغاز (غير موضح في الشكل 3-2)، مما يؤدي إلى تنشيط TAK1. يقوم TAK1 بتنشيط مجموعتين من الأهداف:

. IκB كيناز (IKK)، يتكون من وحدات فرعية IKKαو IKKβ و IKKγ. ونتيجة لذلك، يتم تحرير عامل النسخ NF-kB من بروتين IκB الذي يثبطه وينتقل إلى نواة الخلية؛

سلسلة من كينازات البروتين المنشط بالميتوجين (كينازات MAP) التي تعزز تنشيط عوامل نسخ مجموعة AP-1. يختلف تكوين AP-1 ويعتمد على نوع إشارة التنشيط. أشكاله الرئيسية هي ثنائيات متجانسة c-Jun أو ثنائيات متغايرة c-Jun وc-Fos.

نتيجة تنشيط كلتا الشلالتين هي تحريض التعبير عن العوامل المضادة للميكروبات والوسطاء الالتهابيين، بما في ذلك عامل نخر الورم ألفا TNFa (TNFa)، الذي يعمل على الخلايا بطريقة استبدادية، ويحفز التعبير عن جينات إضافية. بالإضافة إلى ذلك، يبدأ AP-1 في نسخ الجينات المسؤولة عن تكاثر وتمايز وتنظيم موت الخلايا المبرمج.

مسار MyD88 المستقل.يتم نقل الإشارة من خلال محول TRIF أو TRIF:TRAM ويؤدي إلى تنشيط كيناز TBK1، والذي بدوره ينشط عامل النسخ IRF3. يحفز الأخير التعبير عن الإنترفيرونات من النوع الأول، والتي، مثل TNF-α في المسار المعتمد على MyDSS، تؤثر على الخلايا بشكل استبدادي وتنشط التعبير عن جينات إضافية (جينات استجابة الإنترفيرون).من المحتمل أن يؤدي تنشيط مسارات الإشارات المختلفة عند تحفيز TLR إلى توجيه الجهاز المناعي الفطري لمحاربة نوع معين من العدوى.

وترد في الجدول الخصائص المقارنة لآليات المقاومة الفطرية والتكيفية. 3-1.

هناك مجموعات فرعية من الخلايا الليمفاوية ذات خصائص "متوسطة" بين تلك الخاصة بآليات المناعة الفطرية غير النمطية والخلايا الليمفاوية النمطية مع مجموعة واسعة من مستقبلات المستضد. وهي لا تتكاثر بعد ارتباط المستضد (أي لا يحدث توسع نسيلي)، ولكن يتم تحفيز إنتاج جزيئات المستجيب فيها على الفور. الاستجابة ليست محددة للغاية وتحدث بشكل أسرع من استجابة الخلايا الليمفاوية الحقيقية، ولا تتشكل الذاكرة المناعية. تشمل هذه الخلايا الليمفاوية:

الخلايا الليمفاوية γδT داخل الظهارة مع الجينات المعاد ترتيبها التي تشفر TCRs ذات التنوع المحدود تربط الروابط مثل بروتينات الصدمة الحرارية، والنيوكليوتيدات غير النمطية، والدهون الفوسفاتية، وMHC-IB؛

قامت الخلايا الليمفاوية B1 الموجودة في التجاويف البطنية والجنبية بإعادة ترتيب الجينات التي تشفر BCRs ذات التنوع المحدود، والتي لها تفاعل متقاطع واسع مع المستضدات البكتيرية.

القتلة الطبيعية

مجموعة فرعية خاصة من الخلايا الليمفاوية هي الخلايا القاتلة الطبيعية (خلايا NK، الخلايا القاتلة الطبيعية). وهي تختلف عن الخلية السلفية اللمفاوية الشائعة و في المختبرقادرة على تلقائيا، أي. دون تحصين مسبق، تقتل بعض الخلايا السرطانية، وكذلك الخلايا المصابة بالفيروس. الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) هي خلايا ليمفاوية حبيبية كبيرة لا تعبر عن علامات النسب للخلايا التائية والبائية (CD3، CD19). في الدورة الدموية، تشكل الخلايا القاتلة الطبيعية حوالي 15% من جميع الخلايا وحيدة النواة، وفي الأنسجة تتمركز في الكبد (الأغلبية)، واللب الأحمر للطحال، والأغشية المخاطية (خاصة الأعضاء التناسلية).

تحتوي معظم الخلايا القاتلة الطبيعية على حبيبات محبة للآزورو في السيتوبلازم، حيث تترسب البروتينات السامة للخلايا مثل البيرفورين والجرانزيمات والجرانوليسين.

تتمثل الوظائف الرئيسية للخلايا القاتلة الطبيعية في التعرف على الخلايا المصابة بالكائنات الحية الدقيقة والقضاء عليها، أو التي تم تغييرها نتيجة للنمو الخبيث، أو التي تم تعطيلها بواسطة الأجسام المضادة IgG، بالإضافة إلى تخليق السيتوكينات IFN، TNFa، GM-CSF، IL-8، إيل-5. في المختبرعند استزراعها باستخدام IL-2، تكتسب الخلايا NK مستوى عالٍ من نشاط التحلل الخلوي تجاه مجموعة واسعة من الأهداف، وتتحول إلى ما يسمى بخلايا LAK.

يتم عرض الخصائص العامة للخلايا NK في الشكل 1. 3-3. العلامات الرئيسية للخلايا القاتلة الطبيعية هي جزيئات CD56 وCD16 (FcγRIII). CD16 هو مستقبل الجزء Fc من IgG. تحتوي الخلايا القاتلة الطبيعية على مستقبلات لـ IL-15، عامل نمو الخلايا القاتلة الطبيعية، بالإضافة إلى IL-21، وهو السيتوكين الذي يعزز تنشيطها ونشاطها المحلل للخلايا. تلعب جزيئات الالتصاق دورًا مهمًا، حيث تضمن الاتصال بالخلايا الأخرى والمصفوفة بين الخلايا: يعزز VLA-5 الالتصاق بالفيبرونكتين؛ CD11a/CD18 وCD11b/CD18 ضمان التعلق بالجزيئات البطانية ICAM-1 وICAM-2، على التوالي؛ VLA-4 - للجزيء البطاني VCAM-I؛ CD31، وهو جزيء تفاعل مثلي، مسؤول عن diapedesis (الخروج عبر جدار الأوعية الدموية إلى الأنسجة المحيطة) للخلايا القاتلة الطبيعية عبر الظهارة؛ CD2، مستقبل خلايا الدم الحمراء للأغنام، هو جزيء التصاق

أرز. 3-3.الخصائص العامة للخلايا NK. IL15R و IL21R هما مستقبلان لـ IL-15 و IL-21 على التوالي.

يتفاعل مع LFA-3 (CD58) ويبدأ تفاعل الخلايا القاتلة الطبيعية مع الخلايا الليمفاوية الأخرى. بالإضافة إلى CD2، على الخلايا القاتلة الطبيعية شخصتم أيضًا اكتشاف بعض علامات الخلايا اللمفاوية التائية الأخرى، خاصة CD7 وCD8a المتماثل، ولكن ليس CD3 وTCR، مما يميزها عن الخلايا الليمفاوية NKT.

من حيث وظائفها المستجيبة، تكون الخلايا القاتلة الطبيعية قريبة من الخلايا الليمفاوية التائية: فهي تظهر نشاطًا سامًا للخلايا ضد الخلايا المستهدفة باستخدام نفس آلية بيرفورين-جرانزيم مثل CTLs (انظر الشكل 1-4 والشكل 6-4)، وتنتج السيتوكينات - IFNγ، TNF، GM-CSF، IL-5، IL-8.

الفرق بين الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا اللمفاوية التائية هو أنها تفتقر إلى TCR وتتعرف على المستضد.

MHC بطريقة مختلفة (ليست واضحة تمامًا). لا تشكل الخلايا القاتلة الطبيعية خلايا ذاكرة مناعية.

على خلايا NK شخصهناك مستقبلات تنتمي إلى عائلة KIR (المستقبلات الشبيهة بالجلوبيولين المناعي للخلية القاتلة)،قادرة على ربط جزيئات MHC-I بخلاياها. ومع ذلك، فإن هذه المستقبلات لا تنشط، بل تمنع الوظيفة القاتلة للخلايا القاتلة الطبيعية. بالإضافة إلى ذلك، تحتوي الخلايا القاتلة الطبيعية على مستقبلات مناعية مثل FcyR وتعبر عن جزيء CD8، الذي لديه ميل لـ

MHC-I.

على مستوى الحمض النووي، لا يتم إعادة ترتيب جينات KIR، ولكن على مستوى النص الأساسي، يحدث الربط البديل، مما يوفر تنوعًا معينًا في متغيرات هذه المستقبلات في كل خلية NK فردية. تعبر كل خلية قاتلة طبيعية عن أكثر من متغير KIR واحد.

.ز.ج. لجونجرينو ك.كاريفي عام 1990 قاموا بصياغة فرضية "النفس المفقودة"("الافتقار إلى الذات")، والتي بموجبها تتعرف الخلايا القاتلة الطبيعية على خلايا الجسم وتقتلها مع انخفاض أو ضعف التعبير عن جزيئات MHC-I. نظرًا لأن التعبير غير الطبيعي عن MHC-I يحدث في الخلايا أثناء العمليات المرضية، على سبيل المثال، أثناء العدوى الفيروسية أو تنكس الورم، فإن الخلايا القاتلة الطبيعية قادرة على قتل الخلايا المصابة بالفيروس أو المتدهورة في جسمها. فرضية "النفس المفقودة"يظهر تخطيطيا في الشكل. 3-4.

نظام كامل

المكمل هو نظام من بروتينات المصل والعديد من بروتينات غشاء الخلية التي تؤدي ثلاث وظائف مهمة: تطهير الكائنات الحية الدقيقة من أجل البلعمة الإضافية، وبدء التفاعلات الالتهابية الوعائية وثقب أغشية الخلايا البكتيرية وغيرها. مكونات مكملة(الجدول 3-2، 3-3) تم تحديدها بواسطة حروف الأبجدية اللاتينية C و B و D مع إضافة رقم عربي (الرقم المكون) وأحرف صغيرة إضافية. يتم تحديد مكونات المسار الكلاسيكي بالحرف اللاتيني "C" والأرقام العربية (C1، C2 ... C9)؛ بالنسبة للمكونات الفرعية التكميلية ومنتجات الانقسام، تتم إضافة حروف لاتينية صغيرة إلى التسمية المقابلة (C1q، C3b، إلخ). .). يتم تمييز المكونات النشطة بخط أعلى الحرف، والمكونات غير النشطة بالحرف "i" (على سبيل المثال، iC3b).

أرز. 3-4.فرضية "النفس المفقودة" (نقص المرء). يوضح الشكل ثلاثة أنواع من التفاعل بين الخلايا القاتلة الطبيعية والأهداف. هناك نوعان من مستقبلات التعرف على الخلايا القاتلة الطبيعية: التنشيط والمثبط. تميز المستقبلات المثبطة جزيئات MHC-I وتمنع الإشارة من المستقبلات المنشطة، والتي بدورها تكتشف إما جزيئات MHC-I (ولكن مع ألفة أقل من المستقبلات المثبطة) أو الجزيئات الشبيهة بـ MHC: أ - الخلية المستهدفة لا تعبر عن التنشيط بروابط، ولا يحدث تحلل. ب - تعبر الخلية المستهدفة عن روابط التنشيط، ولكنها لا تعبر عن MHC-I. مثل هذه الخلية تخضع للتحلل. ج - تحتوي الخلايا المستهدفة على جزيئات MHC-I وروابط التنشيط. تعتمد نتيجة التفاعل على توازن الإشارات القادمة من مستقبلات الخلايا القاتلة الطبيعية التنشيطية والمثبطة

. تكملة التنشيط(الشكل 3-5). عادة، عندما تكون البيئة الداخلية للجسم "معقمة" ولا يحدث تحلل مرضي لأنسجته، يكون مستوى نشاط النظام المكمل منخفضًا. عندما تظهر المنتجات الميكروبية في البيئة الداخلية، يتم تنشيط النظام المكمل. ويمكن أن يحدث من خلال ثلاثة مسارات: البديل، والكلاسيكي، والليكتين.

- مسار التنشيط البديل.يبدأ مباشرة بواسطة الجزيئات السطحية للخلايا الميكروبية [يتم تحديد عوامل المسار البديل بالحروف: P (properdin)، B وD].

أرز. 3-5.تفعيل النظام التكميلي وتشكيل مجمع الهجوم الغشائي. للحصول على توضيحات، راجع النص وأيضا الجدول. 3-2، 3-3. تم وضع خط تحت المكونات النشطة، وفقًا للاتفاق الدولي

◊ من بين جميع بروتينات النظام المكمل، يعتبر C3 هو الأكثر وفرة في مصل الدم - تركيزه الطبيعي هو 1.2 ملغم/مل. في هذه الحالة، هناك دائمًا مستوى صغير ولكنه مهم من الانقسام التلقائي لـ C3 مع تكوين C3a وC3b. المكون C3b هو أوبسونين، أي. إنه قادر على الارتباط تساهميًا بالجزيئات السطحية للكائنات الحية الدقيقة والمستقبلات الموجودة على الخلايا البالعة. بالإضافة إلى ذلك، "يستقر" C3b على سطح الخلية، ويربط العامل B. وهذا بدوره يصبح ركيزة لبروتياز سيرين المصل - العامل D، الذي يقسمه إلى أجزاء Ba وBb. يشكل C3b وBb مركبًا نشطًا على سطح الكائنات الحية الدقيقة، ويتم تثبيته بواسطة البرودين (العامل P).

◊ يعمل مركب C3b/Bb بمثابة محول C3 ويزيد بشكل كبير من مستوى انقسام C3 مقارنة بالانقسامات التلقائية. بالإضافة إلى ذلك، بعد الارتباط بـ C3، فإنه يقسم C5 إلى أجزاء C5a وC5b. الأجزاء الصغيرة C5a (الأقوى) وC3a هي مكملة للسموم المضادة للأكسدة، أي. وسطاء الاستجابة الالتهابية. أنها تخلق الظروف الملائمة لهجرة الخلايا البالعة إلى موقع الالتهاب، وتسبب تحلل الخلايا البدينة، وتقلص العضلات الملساء. يتسبب C5a أيضًا في زيادة التعبير على الخلايا البالعة CR1 وCR3.

◊ مع C5b، يبدأ تكوين "مجمع هجوم الغشاء"، مما يتسبب في ثقب غشاء خلايا الكائنات الحية الدقيقة وتحللها. أولاً، يتم تشكيل مركب C5b/C6/C7 وإدخاله في غشاء الخلية. إحدى الوحدات الفرعية لمكون C8، C8b، تنضم إلى المجمع وتحفز بلمرة 10-16 جزيء C9. يشكل هذا البوليمر مسامًا غير قابل للانهيار في الغشاء يبلغ قطره حوالي 10 نانومتر. ونتيجة لذلك، تصبح الخلايا غير قادرة على الحفاظ على التوازن الاسموزي والليز.

- المسارات الكلاسيكية والمحاضرةتتشابه مع بعضها البعض وتختلف عن الوضع البديل لتفعيل C3. إن إنزيم C3 كونفيرتاز الرئيسي للمسارات الكلاسيكية ومسارات الليكتين هو مركب C4b/C2a، حيث يكون لـ C2a نشاط الأنزيم البروتيني، ويرتبط C4b تساهميًا بسطح الخلايا الميكروبية. من الجدير بالذكر أن بروتين C2 متماثل للعامل B، حتى أن جيناته تقع بالقرب من موضع MHC-III.

◊ عند تنشيطه عبر مسار الليكتين، يتفاعل أحد بروتينات الطور الحاد - MBL - مع المانوز الموجود على سطح الخلايا الميكروبية، والبروتياز السيريني المرتبط بـ MBL (MASP -). بروتين سيرين بروتياز المرتبط بالمانوز)يحفز انقسام التنشيط لـ C4 و C2.

◊ بروتياز السيرين للمسار الكلاسيكي هو C1s، وهو أحد الوحدات الفرعية لمجمع C1qr 2 s 2. يتم تنشيطه عندما ترتبط وحدتان فرعيتان من C1q على الأقل بمركب الجسم المضاد للمستضد. وهكذا، فإن المسار الكلاسيكي للتنشيط التكميلي يربط بين المناعة الفطرية والتكيفية.

. تكملة مستقبلات المكون.هناك 5 أنواع من المستقبلات للمكونات التكميلية (CR - المستقبل المكمل)على خلايا الجسم المختلفة.

يتم التعبير عن CR1 في الخلايا البلعمية والعدلات وكريات الدم الحمراء. إنه يربط C3b وC4b، وفي وجود محفزات أخرى للبلعمة (ربط مجمعات الأجسام المضادة للمستضد من خلال FcyR أو عند تعرضه لـ IFNu، وهو منتج من الخلايا اللمفاوية التائية المنشطة)، يكون له تأثير متساهل على الخلايا البالعة. يرتبط CR1 من كريات الدم الحمراء، من خلال C4b وC3b، بالمجمعات المناعية القابلة للذوبان ويوصلها إلى البلاعم في الطحال والكبد، وبالتالي ضمان إزالة الدم من المجمعات المناعية. عندما تنتهك هذه الآلية، تترسب المجمعات المناعية - في المقام الأول في الأغشية القاعدية لأوعية كبيبات الكلى (يوجد CR1 أيضًا على الخلايا الرجلية في كبيبات الكلى)، مما يؤدي إلى تطور التهاب كبيبات الكلى.

يربط CR2 للخلايا الليمفاوية B منتجات تحلل C3 - C3d وiC3b. وهذا يزيد من حساسية الخلايا الليمفاوية البائية لمستضدها بمقدار 10000 إلى 100000 مرة. يتم استخدام نفس جزيء الغشاء - CR2 - كمستقبل له بواسطة فيروس إبشتاين بار، العامل المسبب لمرض عدد كريات الدم البيضاء المعدية.

يرتبط CR3 وCR4 أيضًا بـ iC3b، والذي، مثل الشكل النشط لـC3b، يعمل بمثابة أوبسونين. إذا كان CR3 مرتبطًا بالفعل بالسكريات القابلة للذوبان مثل بيتا جلوكان، فإن ربط iC3b بـ CR3 وحده يكون كافيًا لتحفيز البلعمة.

يتكون C5aR من سبعة مجالات تخترق غشاء الخلية. هذه البنية مميزة للمستقبلات المقترنة ببروتينات G (بروتينات قادرة على ربط نيوكليوتيدات الجوانين، بما في ذلك GTP).

. حماية الخلايا الخاصة بك.تتم حماية خلايا الجسم من التأثيرات المدمرة للمكمل النشط بفضل ما يسمى بالبروتينات التنظيمية للنظام المكمل.

-ج1 -المانع(C1inh) يعطل رابطة C1q إلى C1r2s2، مما يحد من الوقت الذي تحفز فيه C1s انقسام التنشيط لـ C4 وC2. بالإضافة إلى ذلك، يحد C1inh من التنشيط التلقائي لـ C1 في بلازما الدم. مع وجود عيب وراثي، تتطور الوذمة الوعائية الوراثية. يتكون المرض من زيادة التنشيط التلقائي بشكل مزمن للنظام التكميلي والتراكم المفرط للحساسية (C3a وC5a)، مما يسبب الوذمة. يتم علاج المرض بالعلاج البديل بدواء دينه.

- ج4 -بروتين رابط- C4BP (بروتين ربط C4)يربط C4b، ويمنع تفاعل C4b وC2a.

- داف(عامل تسريع الاضمحلال- عامل تسريع التحلل، CD55) يثبط تحويلات المسارات الكلاسيكية والبديلة للتنشيط التكميلي، مما يمنع تكوين مجمع الهجوم الغشائي.

- العامل ح(قابل للذوبان) يزيح العامل B من المعقد بـ C3b.

- العامل الأول(بروتياز المصل) يقسم C3b إلى C3dg وiC3b، وC4b إلى C4c وC4d.

- بروتين العامل المساعد الغشائي MCP(بروتين العامل المساعد الغشائي، CD46) يربط C3b وC4b، مما يجعلهما متاحين للعامل الأول.

- بروتكتين(CD59). يرتبط بـ C5b678 ويمنع الارتباط والبلمرة اللاحقة لـ C9، وبالتالي يمنع تكوين مجمع الهجوم الغشائي. مع وجود خلل وراثي في ​​الحماية أو DAF، تتطور بيلة الهيموجلوبين الليلية الانتيابية. في مثل هؤلاء المرضى، تحدث هجمات عرضية من التحلل داخل الأوعية الدموية لخلايا الدم الحمراء الخاصة بهم بواسطة المكمل المنشط ويتم إفراز الهيموجلوبين عن طريق الكلى.

البلعمة

البلعمة- عملية امتصاص خاصة بواسطة خلية مكونة من مجمعات جزيئية كبيرة أو هياكل جسيمية. الخلايا البالعة "المحترفة".في الثدييات، هناك نوعان من الخلايا المتمايزة - العدلات والبلاعم، التي تنضج في نخاع العظم من الخلايا الجذعية السرطانية ولها خلية سلفية وسيطة مشتركة. مصطلح "البلعمة" نفسه ينتمي إلى I.I. متشنيكوف، الذي وصف الخلايا المشاركة في البلعمة (العدلات والبلاعم) والمراحل الرئيسية لعملية البلعمة: الانجذاب الكيميائي، والامتصاص، والهضم.

العدلاتتشكل جزءًا كبيرًا من كريات الدم البيضاء المحيطية - 60-70٪، أو 2.5-7.5x10 9 خلايا في 1 لتر من الدم. تتشكل العدلات في نخاع العظم، وهي المنتج الرئيسي لتكوين الدم النخاعي. يغادرون النخاع العظمي في المرحلة قبل الأخيرة من التطور - الشكل العصي، أو في المرحلة الأخيرة - الشكل المجزأ. تدور العدلة الناضجة لمدة 8-10 ساعات وتدخل الأنسجة. العمر الإجمالي للعدلة هو

2-3 أيام. في العادة، لا تترك العدلات الأوعية الدموية في الأنسجة المحيطية، لكنها أول من يهاجر (أي تخضع للتسرب) إلى موقع الالتهاب بسبب التعبير السريع لجزيئات الالتصاق - VLA-4 (الربيطة الموجودة على البطانة - VCAM-) 1) وintegrin CD11b/CD18 (يجند على البطانة - ICAM-1). تم تحديد العلامات الحصرية CD66a وCD66d (المستضدات السرطانية المضغية) على الغشاء الخارجي. يوضح الشكل 3-6 مشاركة العدلات في البلعمة (الهجرة، الابتلاع، إزالة التحبب، القتل داخل الخلايا، التدهور، خروج الخلايا وموت الخلايا المبرمج) والعمليات الرئيسية التي تحدث في هذه الخلايا عند التنشيط (بواسطة الكيموكينات والسيتوكينات والمواد الميكروبية، وخاصة PAMPs). - تحلل الحبيبات وتكوين أنواع الأكسجين التفاعلية وتخليق السيتوكينات والكيماويات. يمكن اعتبار موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية والبلعمة عن طريق البلاعم عنصرًا مهمًا في العملية الالتهابية، حيث أن إزالتها في الوقت المناسب تمنع التأثير المدمر لإنزيماتها وجزيئاتها المختلفة على الخلايا والأنسجة المحيطة.

أرز. 3-6.العمليات الرئيسية التي تحدث في العدلات (NF) أثناء تنشيطها والبلعمة

حيدات والبلاعم.الوحيدات هي "شكل وسيط" ؛ فهي تشكل في الدم 5-10٪ من إجمالي عدد الكريات البيض. والغرض منها هو أن تصبح بلاعمًا مقيمة في الأنسجة (الشكل 3-7). تتمركز البلاعم في مناطق معينة من الأنسجة اللمفاوية: الحبال النخاعية للغدد الليمفاوية واللب الأحمر والأبيض للطحال. توجد الخلايا المشتقة من الخلايا الوحيدة في جميع الأعضاء غير اللمفاوية تقريبًا: خلايا كوبفر في الكبد، الخلايا الدبقية الصغيرة في الجهاز العصبي، البلاعم السنخية، خلايا لانجرهانس في الجلد، الخلايا العظمية، البلاعم في الأغشية المخاطية والتجاويف المصلية، والنسيج الخلالي في الجهاز الهضمي. القلب والبنكرياس وخلايا مسراق الكلى (في الشكل غير موضح). تساعد البلاعم في الحفاظ على التوازن عن طريق تطهير الجسم من الخلايا الهرمة وخلايا موت الخلايا المبرمج وإصلاح الأنسجة بعد العدوى والإصابة. البلاعم

أرز. 3-7.عدم تجانس الخلايا المشتقة من حيدات. تُشتق بلاعم الأنسجة (TMCs) والخلايا الجذعية (DC) من حيدات الدم المحيطية (MNs).

تلعب الأغشية المخاطية دورًا رائدًا في حماية الجسم. لتنفيذ هذه الوظيفة، لديهم مجموعة من مستقبلات التعرف، وآليات تعتمد على الأكسجين ومستقلة عن الأكسجين لقتل الكائنات الحية الدقيقة. تلعب البلاعم الموجودة في الغشاء المخاطي السنخي والأمعائي دورًا مهمًا في حماية الجسم من العدوى. "يعمل" الأول في بيئة فقيرة نسبيًا بالأوبسونين، لذا فهو يعبر عن عدد كبير من مستقبلات التعرف على الأنماط، بما في ذلك مستقبلات الزبال، ومستقبلات المانوز، والمستقبلات الخاصة بـ β-glucan، وDectin-1، وما إلى ذلك. بالإضافة إلى ذلك، يهاجر عدد كبير من الخلايا الوحيدة الالتهابية إلى موقع الاختراق الميكروبي، وتكون قادرة على التمايز إلى سلالات خلوية مختلفة اعتمادًا على بيئة السيتوكينات.

مستقبلات غشاء البلاعم

.CD115 (CSF-1R)- مستقبل عامل تحفيز مستعمرة الوحيدات (M-CSF). يوجد أيضًا على غشاء الخلية السليفة متعددة القدرات للخلايا المحببة والخلايا الوحيدة والسلائف أحادية القدرة للخلايا الوحيدة.

مستقبلات غشاء الخلية البلعمية تشارك في عملية البلعمة.

-CD14- مستقبل لمجمعات LPS البكتيرية مع بروتينات المصل التي تربط LPS (LBP)، وكذلك lipoarabinomannan من جدار الخلية من المتفطرات وحمض lipoteichoic من البكتيريا إيجابية الجرام.

مستقبلات لشظايا أغشية الفسفوليبيد والمكونات الأخرى لخلاياها التالفة والمحتضرة مستقبلات ("الزبال" ، مستقبلات زبال). على سبيل المثال، CD163 هو مستقبل لخلايا الدم الحمراء "القديمة".

-مستقبل ربط مانوز(مستقبل البلاعم مانوز).وهو موجود على غشاء الأنسجة الضامة ويربط البكتيريا والفيروسات والفطريات من خلال الهياكل السطحية التي تحتوي على المانوز.

- مستقبلات للتكملة- CR3(إنتغرين CD11b/CD18) و CR4(إنتغرين CD11c/CD18). بالإضافة إلى المكملات الغذائية، فإنها ترتبط أيضًا بعدد من المنتجات البكتيرية: LPS، وlipophosphoglycan الليشمانيا،الراصة الدموية من الخيوط بورديتيلا،الهياكل السطحية لخلايا الخميرة المبيضاتوالفطريات النوسجة.

- CD64- مستقبل لأجزاء Fc من IgG - FcγRI (مستقبل Fcy من النوع الأول)، مما يضمن بلعمة المجمعات المناعية بواسطة البلاعم. تتناقص قوة ربط FcyRI بالجلوبيولين المناعي من مختلف النظائر بالترتيب: IgG3 > IgG1 > IgG4 >

IgG2.

المستقبلات التي تتفاعل مع الخلايا الليمفاوية. جنبا إلى جنب مع CD64 التي سبق ذكرها، وتشمل هذه:

- مستقبلات السيتوكينات,تنتجها الخلايا الليمفاوية المنشطة. يؤدي الارتباط بـ IFN وعامل نخر الورم (TNF) إلى تنشيط البلاعم. من خلال مستقبل IL-10، يتم تعطيل البلاعم، على العكس من ذلك؛

- CD40، B7، MHC-II- جزيئات الغشاء للاتصال مع جزيئات الغشاء التكميلي للخلايا الليمفاوية، أي. للتفاعلات المباشرة بين الخلايا. العدلات لا تملك مثل هذه المستقبلات.

عواقب البلعمة.بعد أن تغطي الخلية البلعمية الجسم المبتلّع بغشاءها وتحيط به في حويصلة غشائية تسمى الجسيم البلعمي، تحدث الأحداث التالية.

.انقسام المواد المبتلعة.تتبع هذه العملية نفس الآليات البيوكيميائية في جميع الخلايا البالعة.

- الجسيمات المحللة- عضيات خاصة داخل الخلايا تحتوي على مجموعة من الإنزيمات المحللة (البروتياز الحمضي والهيدرولاز) مع درجة حموضة مثالية تبلغ حوالي 4.0. في الخلية، تندمج الليزوزومات مع البلغومات لتكوين الجسيم الحال، حيث تحدث تفاعلات تحلل المادة الممتصة.

- أنظمة الإنزيمات.تولد أكاسيداز NADP-H، ديسموتاز فوق الأكسيد، سينثازات NO أشكالًا نشطة من المؤكسدات غير العضوية المشاركة في تدمير الجسم المبتلع: بيروكسيد الهيدروجين (H 2 O 2)، أنيون الأكسيد الفائق (O 2 -)، أكسجين القميص (1 O 2)، الهيدروكسيل الجذري (OH -)، هيبوكلوريد (OCl -)، أكسيد النيتريك (NO). يؤدي تنشيط أوكسيديز NADP-H إلى تكوين ما يسمى "انفجار الأكسجين" (الشكل 3-8). المنتج الأساسي لـ "انفجار الأكسجين" هو أنيون الأكسيد الفائق O 2 -، والذي يتشكل عندما ينقل أوكسيديز NADP-H إلكترونًا إلى أكسجين. أنيون الفائق أكسيد له تأثير مبيد للجراثيم ضعيف وقصير الأجل. نتيجة للتفاعل المحفز بواسطة إنزيم ديسموتاز فوق أكسيد (SOD)، يتكون بيروكسيد الهيدروجين من جزيئين من أنيون فوق أكسيد،

أرز. 3-8.تكوين أنواع الأكسجين التفاعلية بواسطة الخلايا البالعة ("انفجار الأكسجين"). التسميات: أوكسيديز NADPH - أوكسيديز NADPH-H، NADP - NADP

إعطاء تأثير مبيد للميكروبات قوي. عندما تتأكسد الكلوريدات مع بيروكسيد الهيدروجين في وجود الميلوبيروكسيديز (MPO)، يتم تشكيل عامل سام للخلايا قوي - حمض هيبوكلوريك HOCl، عندما يتأكسد بواسطة جذر فوق أكسيد - جذر الهيدروكسيل OH، عندما يتأكسد أيون هيبوكلوريت مع بيروكسيد الهيدروجين، أكسجين القميص 1 يتم تشكيل O 2، وهو مصدر تكوين مواد أخرى مبيد للجراثيم - الأوزون O 3 (غير موضح في الشكل). عندما يتفاعل حمض الهيبوكلوريك مع مجموعة أمينية

يتكون مشتق مبيد للميكروبات من أحادي الكلورامين، R-NHCl.

.إفراز الإنزيمات التحللية والجذور المؤكسدة في الفضاء بين الخلايا،حيث يكون لها أيضًا تأثير مبيد للجراثيم، ولكنها في نفس الوقت تؤثر أيضًا على أنسجتها. تقوم العدلات، بالإضافة إلى المواد المذكورة سابقًا، بإنتاج وإفراز كولاجيناز، وكاثيبسين جي، وجيلاتيناز، وإيلاستاز، وفوسفوليباز A2.

.تكوين وإفراز السيتوكينات.تبدأ الخلايا البلعمية والعدلات، التي يتم تنشيطها بواسطة المنتجات الميكروبية، في إنتاج السيتوكينات وغيرها من الوسطاء النشطين بيولوجيًا، والتي تبدأ التفاعلات الالتهابية في موقع اختراق العوامل الأجنبية، مما يهيئ إمكانية تطوير استجابة مناعية تكيفية.

تنتج البلاعم الإنترلوكينات (IL-1، IL-6، IL-12)؛ كيموكين إيل-8؛ عامل نخر الورم أ (TNFa) ؛ البروستاجلاندين. الليكوترين B4 (LTB4) ؛ عامل تنشيط الصفائح الدموية (PAF).

العدلات تنتج TNFa، IL-12، كيموكين IL-8، LTB4

وسمين.

.معالجة المستضد وعرضه- تكوين مجمعات داخل الخلايا من منتجات تحلل المواد الملتهمة مع جزيئات MHC-II الخاصة بها والتعبير عن هذه المجمعات على سطح الخلية لتقديم المستضدات إلى الخلايا اللمفاوية التائية. يتم تنفيذ هذه العملية بواسطة APC: وحدات تحكم المجال DC، والبلاعم، وما إلى ذلك.

الببتيدات الذاتية المضادة للميكروبات - مضادات حيوية طبيعية

تم العثور على الببتيدات ذات النشاط المضاد الحيوي في خلايا العديد من حقيقيات النوى، من النباتات إلى البشر. يتم تشكيلها عن طريق معالجة بروتينات سلائف أكبر وتحتوي على 13-80 بقايا من الأحماض الأمينية. تعد دراسة الببتيدات المضادة للميكروبات حاليًا واحدة من أحدث مجالات البحث. تحتوي قاعدة بيانات الببتيدات الحيوية على أكثر من 1200 عنصر.

هناك عدة مجموعات من الببتيدات المضادات الحيوية، منها ما يسمى بالديفينسينات المهمة للإنسان - الببتيدات التي تحتوي على

ضغط العديد من السيستينات، والتي تتشكل بينها 3 روابط ثاني كبريتيد. تم العثور على α-Defensins في حبيبات العدلات. يحدث تخليق β-defensins في خلايا الأنسجة الغلافية - ظهارة الجهاز التنفسي والجهاز الهضمي (الشكل 3-9). المصادر الرئيسية لـ α-defensins من الأنواع I-IV هي العدلات والبلاعم، و α-defensins من الأنواع V-VI هي خلايا Punnett المعوية؛ β-defensins - الخلايا البطانية والخلايا الكيراتينية. Defensins هي عوامل متعددة الوظائف تلعب دورًا مهمًا في عملية البلعمة والالتهابات. التأثير الأول هو القدرة على قتل البكتيريا والفطريات والفيروسات المغلفة. يمكن أن يتحقق داخل الخلايا (في البلعمية) وخارج الخلية. نتيجة لإخراج الخلايا، يمكن أن تتراكم تركيزات كبيرة إلى حد ما من الديفينسينات في بؤرة الالتهاب. يحفز Defensins تخليق IL-8 وهو في حد ذاته جاذب كيميائي. لديهم عدد من غير

أرز. 3-9.الديفينسينات ودورها في عملية الالتهاب والبلعمة: أ - مصادر الديفينسينات؛ ب - آثار الديفينسينات. التسميات: MN - حيدات

تأثيرات محددة: تحفيز تكوين الأوعية الدموية، والتئام الجروح، وتحفيز موت الخلايا المبرمج، وتثبيط تخليق TNF، وهو أمر مهم في المراحل النهائية من الالتهاب. وفي الوقت نفسه، تحفز الديفينسينات تمايز التيار المستمر.

من المحتمل أن ترتبط العيوب الجينية لببتيدات المضادات الحيوية أو العوامل المساعدة اللازمة لعملها (على سبيل المثال، القنوات الأيونية، نظرًا لأن نشاط ببتيدات المضادات الحيوية "حساس للغاية" للقوة الأيونية) بتطور علم الأمراض المزمن التقدمي مع العوامل المعدية في المسببات. على سبيل المثال، هناك اليوم علاقة مؤكدة بين تطور التليف الكيسي والطفرة في الجين المنظم للتوصيل الغشائي CFTR، والذي قد يحدد انخفاضًا في نشاط β-defensin في ظهارة الجهاز التنفسي.

النوع الأول من الإنترفيرون

تم اكتشاف الإنترفيرون كعوامل دفاع مضادة للفيروسات في عام 1957 من قبل أ. إسحاق وجي. ليندنمان. هناك إنترفيرون من الأنواع الأول والثاني والثالث. في البشر، النوع الأول يشمل IFNα، IFNβ، IFNκ، IFNω، IFNε. الدور الرئيسي في الدفاع الفطري ضد الفيروسات ينتمي إلى IFNα (يضم 13 عضوًا) وIFNβ (يمثله عضو واحد). يتكون IFNα وIFNβ من سلسلة حلزونية α واحدة مكونة من 165 و166 من بقايا الأحماض الأمينية، على التوالي. التماثل بين السلاسل حوالي 70%. تشمل إنترفيرونات النوع الثاني IFNγ، وتشمل إنترفيرونات النوع الثالث السيتوكينات الشبيهة بالإنترفيرون IFN-α1 (IL-29)، وIFN-LA2 (IL-28A) وIFN-LA3 (IL-28B).

ويعتقد أن المصدر الرئيسي للفيروسات من النوع الأول في الجسم هو البلازماتويدات DC. الإنترفيرون عبارة عن بروتينات صغيرة يتم تصنيعها في الخلايا المصابة بالفيروس. محفز تخليق الإنترفيرون هو جزيئات الحمض النووي الريبي المزدوجة الذين تقطعت بهم السبل. يمكن أن يكون الحمض النووي الريبوزي المزدوج الذي تقطعت به السبل هو الحمض النووي الريبي الجينومي للفيروسات أو وسيط النسخ في فيروسات الحمض النووي. لا تحتوي خلايا الثدييات على الحمض النووي الريبوزي المزدوج الخاص بها.

ترتبط الإنترفيرونات من النوع الأول بمستقبلات محددة على سطح العديد من أنواع خلايا الجهاز المناعي وتحفز الاستجابات المناعية المضادة للفيروسات، وفي بعض الحالات، الاستجابات المناعية المضادة للأورام. يتم وصف هذه الإجراءات بمزيد من التفصيل أدناه وعرضها في الشكل. 3-10.

أرز. 3-10.وظائف IFNα/β

تأثير IFNα/β على الخلايا الجذعية والخلايا الليمفاوية البائية (الشكل 3-11)

يحفز IFNα/β تحويل البلدان النامية غير الناضجة (1) إلى بلدان ناضجة (2). وهذا يؤدي إلى زيادة تخليق السيتوكينات، والكيموكينات، والتعبير عن جزيئات MHC، وخاصة الفئة الأولى، والجزيئات التكلفةية، والتعبير وإفراز العوامل الرئيسية للبقاء وتنشيط خلايا B2 - BAFF وAPRIL. هذه الروابط، التي تتفاعل مع مستقبلات الخلايا البائية BAFFR وTACI، على التوالي، بمشاركة السيتوكينات IL10 وTGFβ وIL-15 التي تم تصنيعها بواسطة DCs المنشطة، تسبب في الخلايا البائية الساذجة (3) تبديل جينات الغلوبولين المناعي CμCγ و Cμ-Cα ونضجها إلى IgG (4) - و IgA (5) -plasmablasts. يتسبب IFNα/β في تنشيط البلاعم مع نفس العواقب كما هو الحال بالنسبة للـ DC (لا يظهر في الشكل 3-11). يعد IFNα/β من السيتوكينات الضرورية لنضج وانتشار خلايا B1، المنتج الرئيسي للأجسام المضادة الذاتية الطبيعية في الجسم.

تأثير الإنترفيرونα/в على الخلايا التائية(الشكل 3-11)

يعزز IFNα/β بقاء وانتشار خلايا CD4 + وCD8 + T. يعزز IFNα/β الخواص السامة للخلايا لخلايا CD8 + T، وكذلك الخلايا البلعمية والخلايا NK (غير موضحة في الشكل 3-11). في الوقت نفسه، يكون لـ IFNα/β تأثير قوي مضاد للتكاثر ومحفز للاستماتة، مما يزيد من التعبير عن الجزيئات المسببة للاستماتة. وجود كل من الخصائص التكاثرية والمضادة للتكاثر

أرز. 3-11.تأثير IFNα/β على خلايا الجهاز المناعي. التسميات: Blys وأبريل - عوامل البقاء والتنشيط للخلايا B2 BAFF وAPRIL؛ BAFFR وTACI هما مستقبلات الخلايا البائية. الخطوات من 1 إلى 5 موصوفة في النص

ربما يرجع هذا إلى تضمين مراحل مختلفة من العملية المعدية أو الاستجابة المناعية التكيفية لمختلف الآليات التنظيمية التي تحدد حساسية الخلية لعمل IFNa/r.

تحفز الإنترفيرونات من النوع الأول إنزيمات تعطل دورة تكاثر الفيروسات:

إنزيم Oligoadenylate Synthetase، الذي يبلم ATP إلى 2 "، 5" oligomers (عادة، ترتبط النيوكليوتيدات في الأحماض النووية في مجموعات 3،5 "). تقوم الأوليجومرات غير الطبيعية مقاس 2،5 بوصة بتنشيط إندوريبونوكلياز، الذي يقسمها وفي نفس الوقت الأحماض النووية الفيروسية؛

سيرين ثريونين كيناز P1، الذي يفسفر عامل بدء تخليق البروتين حقيقي النواة eIF-2، مما يؤدي إلى قمع الترجمة، بما في ذلك البروتينات الفيروسية؛

بروتين MX هو بروتين خلوي ضروري لظهور مقاومة الخلايا لتكاثر فيروس الأنفلونزا فيها (حسب الضرب الجيني للجين) مكس).

عوامل المناعة الخلقية

في الجدول 3-4 يسرد العوامل المختلفة (الجزيئات) للمقاومة الفطرية التي تنتمي إلى فئات وظيفية مختلفة (الليكتينات، البروتينات التفاعلية LPS، المنشطات التكميلية، السيتوكينات، وسطاء الدهون، متفاعلات المرحلة الحادة، البنتراكسينات).

يو دي سي 571.27؛ 578.224

مستقبلات TLL (TLRs) ودورها في تطور الورم

دي في شيبلياكوف، دي يو لوجونوف*، إيه آي توخفاتولين، إم إم شماروف، بي إس ناروديتسكي،

آلجينتسبرج

معهد أبحاث FBGU لعلم الأوبئة والأحياء الدقيقة يحمل اسم. ن.ف. جمالي وزارة الصحة والتنمية الاجتماعية في الاتحاد الروسي، 123098، موسكو، ش. جمالي، 18 *البريد الإلكتروني: [البريد الإلكتروني محمي]تم استرجاعه بواسطة المحرر في 28 أغسطس 2010.

الملخص: تعد مستقبلات Toll-like (TLRs) هي المكونات الرئيسية لجهاز المناعة الفطري، والتي تتوسط في التعرف المحدد على الأنماط الجزيئية المحفوظة تطوريًا لمسببات الأمراض (PAMPs - الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض). توجد المستقبلات الشبيهة بالخلايا على أنواع مختلفة من الخلايا - من الخلايا الظهارية إلى الخلايا ذات الكفاءة المناعية. كما هو معروف، عندما يرتبط TLR بروابطه الخاصة، يتم تنشيط عدد من البروتينات والإنزيمات المحولة، والتي تشارك في تحفيز العوامل المسببة للالتهابات الرئيسية. نتيجة هذا الحث هي تطوير كل من الاستجابة المناعية الفطرية نتيجة لزيادة التعبير عن عدد من البروتينات المضادة لموت الخلايا المبرمج، والسيتوكينات المؤيدة للالتهابات، والبروتينات المضادة للبكتيريا، والاستجابة المناعية المكتسبة من خلال نضوج الخلايا الجذعية، والمستضد. العرض التقديمي، الخ. نظرًا لقدرتها على تعزيز الاستجابات المناعية المحددة وغير المحددة للجسم، فقد وجدت منبهات المستقبلات الشبيهة بالتول استخدامها ليس فقط في علاج الأمراض المعدية، ولكن أيضًا كمواد مساعدة في العلاج الكيميائي لمختلف الأورام الخبيثة. ومع ذلك، فقد تم وصف تأثيرات مختلفة جذريًا للمستقبلات TLRs على الأورام حتى الآن. فمن ناحية، ثبت أن مستقبلات TLRs (وروابطها) يمكن أن تعمل كمثبطات لنمو الورم؛ ومن ناحية أخرى، يمكن أن تحفز مستقبلات TLRs تطور الورم وتؤثر على مقاومة الأورام للعلاج الكيميائي. تلخص هذه المراجعة البيانات المتعلقة بتأثير TLRs ومنبهاتها على نمو الورم، كما تحلل أيضًا الآليات الرئيسية الكامنة وراء هذه الاختلافات.

الكلمات المفتاحية: مستقبلات تول، منبهات مستقبلات المناعة الفطرية، الورم، الاستجابة المناعية الفطرية، الالتهاب.

قائمة الاختصارات TLR - مستقبلات Toll-like؛ LPS - عديد السكاريد الدهني. NF-kB - عامل النسخ النووي kB؛ PRR - مستقبلات التعرف على الأنماط؛ PAMPs - الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة؛ DAMPs - تلف الأنماط الجزيئية المرتبطة بها؛ IRF - العامل التنظيمي للفيروسات، ss- وdsRNA - الحمض النووي الريبي المفرد والمزدوج؛ TNF-a - عامل نخر الورم أ؛ إيل - انترلوكين. الإنترفيرون - الانترفيرون. الخلايا القاتلة الطبيعية - الخلايا القاتلة الطبيعية؛ سيرنا - الحمض النووي الريبي المتداخل الصغير؛ TGF - تحويل عامل النمو.

مقدمة العامل الكيميائي الذي ينشط التعبير الجيني

وفقًا للمفاهيم الحديثة، يحدث الالتهاب بسبب عدد من البروتينات المضادة لموت الخلايا المبرمج، مثل IAP،

يعد أحد الأسباب الرئيسية لحدوث و pro- Bcl-2 و Bcl-XL وغيرها ويزداد وجود هذه البروتينات

تطور أمراض الأورام. تحدد الآلية مقاومة الخلايا لظروف الإجهاد المختلفة.

لم تتم دراسة هذه العلاقة بشكل كامل، ولكن التأثيرات التي تنشأ أثناء تطور إعادة

اليوم، أصبح عدد من الأحداث الرئيسية التي وقعت واضحة.

2) تكون عملية الالتهاب مصحوبة بالتحريض

تطور الورم وتطوره. الإجهاد التأكسدي - سبب المظهر وعلى-

1) في الخلايا الموجودة في موقع الالتهاب، يؤدي تراكم الطفرات، وكذلك إعادة الترتيب الجيني، إلى الحفاظ على نشاط مرتفع باستمرار في الخلايا.

عامل النسخ NF-kB، المسؤول عن- 3) في المراحل النهائية من الالتهاب، يفرز-

نظرًا للتعبير عن السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، يوجد عدد كبير من الخلايا المؤيدة للالتهابات، منها (GROa، P، y، IL-8، MIP-3a) (GROa/CXCL1، GROP/CXCL2، GROy) /CXCL3

إعطاء تأثير محفز للورم. Bo- وIL-8/CXCL8، MIP-3a، IL-1) وعوامل النمو

علاوة على ذلك، يعتبر NF-kB المضاد الرئيسي لموت الخلايا المبرمج (TGF-^1، PDGF، bFGF، TGF-a، IGF-I، IGF-II).

مما يعزز هجرة الخلايا اللحمية (الخلايا الليفية) والخلايا الظهارية إلى موقع الالتهاب، فضلاً عن تكاثرها لاحقًا. في الالتهاب المزمن، غالبًا ما تحدث عمليات الإصلاح والتغيير في وقت واحد، مما يتسبب في تكاثر الخلايا في ظل ظروف نقص الأكسجة والإجهاد السمي الجيني، وبالتالي زيادة خطر الطفرات.

السبب الأكثر شيوعًا والمدروس جيدًا للالتهاب هو الغزو الميكروبي، حيث يكون العامل الممرض قادرًا على تعطيل توازن الخلية المضيفة بطرق مختلفة.

إحدى هذه الآليات هي تفاعل المناطق المحفوظة للغاية من جزيئات مسببات الأمراض مع خلية حقيقية النواة من خلال مستقبلات التعرف على الأنماط (PRR - مستقبلات RIG-I، مستقبلات Nod، lectins من النوع C، مستقبلات Toll-like (TLR)، الخ)، الموجودة على السطح و/أو داخل الخلايا حقيقية النواة.

من خلال ربط الروابط البكتيرية المختلفة، تلعب PRRs دورًا رئيسيًا في تطور الالتهاب، مما يؤدي إلى تطوير كل من الاستجابة المناعية الفطرية (زيادة التعبير عن عدد من البروتينات المضادة لموت الخلايا المبرمج، والسيتوكينات المسببة للالتهابات، والبروتينات المضادة للبكتيريا) والمكتسبة (التي تحفز نضوج الخلايا الجذعية، ظهور المستضد الملتقط، تمايز الخلايا التائية المساعدة الساذجة).

في هذا الصدد، يصبح من المناسب دراسة دور PRR في تحفيز تكوين الورم وتحفيز تطور الورم أثناء تطور العدوى البكتيرية.

في هذه المراجعة، سنركز على دور TLRs في تطور التفاعلات الالتهابية ونحاول تقييم علاقتها بتطور الورم.

اليوم، تراكمت الأدلة التي تشير إلى أن مستقبلات TLRs مرتبطة بنمو الورم. ومع ذلك، حتى الآن، تم نشر بيانات متضاربة تؤكد كلا من تأثيرات TLR المحفزة للورم والمثبطة للورم.

في هذا الصدد، فإن الغرض من مراجعتنا هو تنظيم البيانات المتاحة ووصف الآليات المحتملة المسؤولة عن الاختلافات في تأثيرات TLRs على نمو الورم.

وظيفة KR

استنادًا إلى الوظائف التي تؤديها في الجسم، تنتمي TLRs إلى عائلة PRRs، التي تتوسط في التعرف المحدد على الهياكل المحفوظة تطوريًا لمسببات الأمراض (PAMP - الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض). من خلال الارتباط بـ PAMP، تقوم TLRs بتنشيط جهاز المناعة الفطري وتحدد إلى حد كبير تطور المناعة التكيفية. الدور الأكثر تحفظًا لـ TLR هو تنشيط المناعة المضادة للميكروبات في الجلد والأغشية المخاطية في الجهاز التنفسي والجهاز الهضمي والجهاز البولي التناسلي.

تتعرف TLRs على الجزيئات الميكروبية، مما يؤدي إلى تطور التفاعلات الالتهابية الناجمة عن تنشيط عامل NF-kB، الذي ينظم التعبير عن السيتوكينات المسببة للالتهابات (TNF-a، IL-1، IL-6، إلخ) والكيموكينات (MCP). -1، MCP-3، GM-CSF، وما إلى ذلك).

تشارك TLRs في التنظيم النسخي وما بعد الترجمة (الانقسام والإفراز البروتيني) للعوامل المضادة للميكروبات مثل الديفينسينات (أ و ب)، والفوسفوليباز A2، والليزوزيم، وما إلى ذلك. تعمل TLRs على تعزيز غمر الكائنات الحية الدقيقة بواسطة الخلايا البالعة وتحسين تعطيلها من خلال تنظيم إطلاق جذور البيروكسيد وأكسيد النيتريك.

من المعروف أن TLRs الموجودة على سطح الخلايا البطانية تضمن بشكل غير مباشر هجرة كريات الدم البيضاء إلى موقع الالتهاب، مما يحفز التعبير عن جزيئات التصاق الكريات البيض E-selectin وICAM-1.

يؤدي تحفيز TLRs مباشرة إلى زيادة إنتاج الإنترفيرون (IFN)-a/p بواسطة كل من الخلايا اللحمية والخلايا المكونة للدم، وهو أمر مهم لحماية الجسم من الالتهابات الفيروسية وبعض الالتهابات البكتيرية. علاوة على ذلك، فقد وجد مؤخرًا أن TLRs، من خلال تنشيط عدد من الجزيئات (FADD، caspase 8، بروتين كيناز R (PKR)) أو تحفيز التعبير عن IFN-a/b، يمكن أن يحفز تطور موت الخلايا المبرمج، وهي آلية مهمة يحمي الخلايا من الكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض.

لقد ثبت أن TLRs تلعب دورًا مركزيًا في تنظيم الاستجابة المناعية التكيفية. وبالتالي، فإن التنشيط المعتمد على TLR للخلايا الجذعية المهنية التي تقدم المستضد هو عامل حاسم في العديد من العمليات التي تعتبر أساسية لتطوير المناعة التكيفية: تنشيط الخلايا التائية الناضجة؛ تجهيز وعرض المستضدات الميكروبية. زيادة التعبير عن جزيئات التكلفة (CD80، CD86) اللازمة لتنشيط خلايا CD4 + T الساذجة؛ قمع الخلايا التائية التنظيمية من خلال إنتاج IL-6. ومن المعروف أيضًا أن التنشيط المعتمد على TLR مهم لتكاثر الخلايا البائية ونضجها أثناء العدوى.

وبالتالي، تلعب TLRs دورًا مهمًا في الجسم، وهو تطور التفاعلات الالتهابية (تنشيط المناعة الفطرية) استجابةً لدخول مجموعة متنوعة من مسببات الأمراض إلى الجسم (الطفيليات، الفطريات، البكتيريا، الفيروسات). علاوة على ذلك، ووفقا للمفاهيم الحديثة، فإن التعرف على مسببات الأمراض من خلال TLRs هو نقطة أساسية في تشكيل الثانية

خط الدفاع - المناعة التكيفية. لقد ثبت أيضًا أن المستقبلات TLRs تشارك في الأداء الطبيعي للأمعاء، كما أنها تشارك في تطور أمراض المناعة الذاتية (الذئبة الجهازية)، والتهاب المفاصل، وتصلب الشرايين، وما إلى ذلك. في الآونة الأخيرة، تم الحصول على بيانات تظهر أن مستقبلات TLRs قادرة على تنشيط المناعة المضادة للأورام، أو على العكس من ذلك، تحفيز تطور الورم.

بنية TLRs، والتعبير عنها بأنواع مختلفة من الخلايا، وخاصة فيما يتعلق بالهياكل الجزيئية المختلفة (PAMP وDAMP)

بناءً على تنظيمها الهيكلي، تنتمي المستقبلات TLRs إلى عائلة مستقبلات IL-1 (IL-1R). TLRs عبارة عن بروتينات عبر الغشاء يتم التعبير عنها على سطح الخلية وفي الأجزاء التحت خلوية (مثل الإندوسومات). يرتبط توطين TLR بنوع المركب الذي يتعرف عليه. وبالتالي، فإن TLR 1، 2، 4، 5، 6، التي تربط المكونات البكتيرية الهيكلية، يتم وضعها على سطح الخلية، في حين أن TLR 3، 7، 8، 9، التي تتعرف في الغالب على الهياكل المرتبطة بالفيروسات - الأحماض النووية (dsRNA، ssRNA) ، DNA) ، موجودة في الإندوسومات، حيث تتفاعل مع الروابط بعد إزالة بروتينات الفيروسات.

تشتمل بنية TLR على مجال غني بالليوسين (LRR) لمحطة N مسؤول عن ربط الروابط، ومجال عبر الغشاء، ومجال إشارات داخل الخلايا لـ C (متماثل للمجال داخل الخلايا لـ IL-1R).

يتم التعبير عن TLRs في معظم أنواع الخلايا في جسم الإنسان، بما في ذلك الخلايا الظهارية والخلايا البطانية غير المكونة للدم. عدد TLRs المعبر عنها في وقت واحد ومجموعتها خاص بكل نوع من الخلايا،

ويكون TLR أكثر وفرة في الخلايا ذات الأصل المكونة للدم، مثل الخلايا البلعمية والعدلات والخلايا الجذعية (الجدول 1).

حاليًا، تم تحديد 13 مستقبلات مستقبلية مختلفة في الثدييات، و10 في البشر و12 في الفئران. يتم حفظ TLRs من 1 إلى 9 بين البشر والفئران. ومع ذلك، هناك أيضا اختلافات. تم العثور على الجين المشفر TLR10 في البشر فقط، في حين تم العثور على TLR11 في كلا النوعين ولكنه يعمل فقط في الفئران.

السمة الرئيسية للمستقبلات TLRs، التي تميزها عن المستقبلات المناعية المكتسبة (مستقبلات الخلايا التائية والبائية)، هي قدرتها على التعرف ليس على الحواتم الفريدة، ولكن على الهياكل الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض المحفوظة تطوريًا (PAMPs)، الممثلة على نطاق واسع في جميع فئات الخلايا. الكائنات الحية الدقيقة والفيروسات، بغض النظر عن قدرتها المرضية.

تمت دراسة خصوصية التعرف على PAMP بشكل جيد إلى حد ما بالنسبة لمعظم TLRs، واليوم، أصبحت روابط TLR 1-9 و11 معروفة (الشكل 1). لا يزال الدور البيولوجي وخصوصية TLR10 (الإنسان)، و12، و13 (الفأر) غير معروفين.

أكثر بروابط TLR الميكروبية شهرة هي:

الببتيدات الدهنية البكتيرية، وحمض الليبوتيكويك والببتيدوغليكان. المتفطرة الشحمية الدهنية. أحد مكونات جدار الخلية للفطريات، زيموسان، الذي يرتبط بـ TLR2، ويشكل ثنائيات متغايرة مع TLR1، وTLR6، وCD14؛

LPS من البكتيريا سالبة الجرام، يجند TLR4؛

أحد مكونات السوط البكتيري هو السوط، الذي ينشط TLR5؛

الهياكل الشبيهة بالبروفيلين من الأوليات المرتبطة بـ TLR11؛

الحمض النووي (تسلسلات CpG غير الميثيلية) المعترف بها بواسطة TLR9؛

الرنا المزدوج الجديلة - يجند TLR3؛

ssRNAs هي بروابط لـ TLR7 وTLR8.

أرز. 1. المستقبلات الشبيهة بروابطها وروابطها.

المكونات البكتيرية

البروتينات الدهنية Lipoarabidomannan الأحماض الدهنية Zymosan (الخميرة)

T. جوندي LPS فلاجلين بروفيلين

TLR4 = TLR5 = TLR11

المكونات الفيروسية

غير مسمى

متجول

CpG الحمض النووي الرنا المزدوج الجديلة ssRNA

ÜTLR9 =TLR3 =TLR7

في الآونة الأخيرة، تبين أنه يمكن تنشيط TLRs بواسطة العديد من الجزيئات الداخلية - allarmins (حمض الهيالورونيك، بروتينات الصدمة الحرارية، وما إلى ذلك)، والتي تظهر أثناء تدمير الأنسجة. هذه المركبات، غير المتجانسة في طبيعتها وبنيتها (PAMPs وAllarmins)، التي تعترف بها TLRs، يتم دمجها حاليًا في عائلة واحدة تسمى DAMPs (الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر).

سلسلة من الإشارات التي تم تنشيطها بعد تفاعل TLR مع الروابط الخاصة بها

الآن، من وصف بنية ووظائف TLRs، دعونا ننتقل إلى الأحداث التي تتكشف بعد أن ترتبط بروابطها الخاصة.

يبدأ ربط Ligand بـ TLR سلسلة من الإشارات الناشئة من نطاقات TIR السيتوبلازمية في TLR. يتم إرسال الإشارة من مجال TIR من خلال جزيئات المحول MyD88 (عامل التمايز النخاعي 88)، TIRAP (المحولات التي تحتوي على مجال TIR)، TICAM1 (TRIF)، TICAM2 (جزيء المحول المحتوي على TIR) إلى الكينازات المقابلة (TAK، IKK ، TBK، MAPK، JNKs، p38، ERK، Akt، وما إلى ذلك)، والتي تعمل بشكل تفاضلي على تنشيط عوامل النسخ (NF-kB، AP-1 و IRF) المسؤولة عن التعبير عن العديد من العوامل المؤيدة للالتهابات والمضادة للميكروبات. علاوة على ذلك، فإن جميع TLRs، باستثناء TLR3، ترسل إشارة إلى الكينازات باستخدام MyD88. ينقل TLR3 إشارة عبر TICAM1، وTLR4 عبر كل من MyD88 وTICAM1 (الشكل 2).

يتم تحديد تنشيط عامل معين حسب نوع TLR الذي تنتقل منه الإشارة. وبالتالي، فإن جميع TLRs تقريبًا (TLR2 ومستقبلاته المشتركة - TLR1 وTLR6، بالإضافة إلى TLR4-9، TLR11)، من خلال الارتباط بروابطها الخاصة، قادرة على تنشيط NF-kB - وهو أحد العوامل الرئيسية التي تنظم التعبير. من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات مثل IL -1، -6، -8، وما إلى ذلك. تنشيط عائلة أخرى من عوامل النسخ المؤيدة للالتهابات - IRF - يحدث بسبب نقل الإشارة عبر TLR3، 4، 7-9. تؤدي الإشارات المرسلة عبر TLR3 أو TLR4 إلى تنشيط IRF3، الذي ينظم التعبير عن IFN-ß ويعتبر عنصرًا حاسمًا في الاستجابات المناعية المضادة للفيروسات. تؤدي الإشارة عبر TLR7-9 إلى تنشيط IRF5 وIRF7 والتعبير عن IFN-α، والذي يلعب أيضًا دورًا حيويًا في الدفاع المضاد للفيروسات. لا تؤدي الإشارة عبر TLR2 أو TLR5 إلى تنشيط عوامل عائلة IRF.

وبالتالي، فإن تفاعل نوع معين من TLR مع الربيطة الخاصة به يبدأ في إطلاق سلسلة إشارات، مما يؤدي إلى التنشيط

الجدول 1. تفعيل عوامل النسخ NF-kB وIRF بواسطة مختلف ^Rs

^ п تفعيل TLR لـ NF-kB تنشيط IRF

TLR7++(IRF5، 7)

TLR8 + +(IRF5، 7)

TLR9 + +(IRF5، 7)

التعبير عن مجموعة محددة من الجينات (السيتوكينات، الجزيئات المضادة للميكروبات، وما إلى ذلك).

ومع ذلك، في الوقت الحاضر، لا يزال الكثير حول تفعيل مسارات الإشارات المعتمدة على TLR وتطور التأثيرات اللاحقة غير واضح. تفتقر الأدبيات العلمية المتاحة إلى البيانات التي تميز التغيرات النسخية والبروتينية الكاملة التي تحدث استجابةً لتنشيط بعض TLRs.

TLR والأورام

حتى الآن، تم وصف تأثيرات مختلفة جذريًا للمستقبلات TLRs على الأورام. فمن ناحية، ثبت أن مستقبلات TLRs (وروابطها) يمكن أن تعمل كمثبطات لنمو الورم؛ ومن ناحية أخرى، من المعروف أن مستقبلات TLRs يمكن أن تحفز تطور الورم وتؤثر على مقاومة الأورام للعلاج الكيميائي. لشرح هذه التناقضات، دعونا ننظر في كل حالة بالتفصيل.

النشاط المضاد للورم في TLR

العديد من منبهات TLR موجودة حاليًا في التجارب السريرية كعوامل مضادة للسرطان (الجدول 2). وهكذا، أظهرت منبهات TLR7 و8 الطبيعية (ssRNA) والاصطناعية (imiquimod) نشاطًا عاليًا ضد سرطان الدم الليمفاوي المزمن وأورام الجلد. إن بروتين TLR9 - cpG قادر على قمع نمو الأورام اللمفاوية وأورام الدماغ والكلى والجلد. والمركب TLR3 - poly(IC) له تأثير مؤيد للاستماتة ليس فقط ضد الخلايا السرطانية، ولكن أيضًا ضد الخلايا المحيطة (على سبيل المثال، البطانة).

لقد ثبت أن منبهات TLR4 - LPS من البكتيريا سالبة الجرام وOK-432 (دواء من المجموعة A العقدية) لها نشاط مضاد للأورام عالي عند تناولها داخل الورم. ومع ذلك، عند تناولهما بشكل نظامي، لم يكن لدى كلا العقارين (LPS وOK-432) القدرة على منع نمو الورم. حاليًا، يخضع عقار OK-432 للمرحلة الثانية من التجارب السريرية كعلاج ضد أورام القولون والمستقيم

أرز. 2. مسارات الإشارة القادمة من مستقبلات Toll-like.

غشاء بلازمي

الإندوسوم

المجال خارج الخلية

مجال الغشاء

ليبوببتيد

وسرطان الرئة. لقد ثبت أيضًا أن OM-174، وهو منبه كيميائي Ig2/4، قادر على قمع تطور سرطان الجلد وزيادة بقاء حيوانات التجارب عند تناوله مع السيكلوفوسفاميد. كشفت هذه التجارب أن منبهات TLR2/4 تحفز إفراز TNF-α وتعبير سينسيز PO المحفز. كما هو معروف، NO قادر على تحفيز موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية المقاومة للعلاج الكيميائي، وبالتالي زيادة متوسط ​​العمر المتوقع للفئران. دواء آخر معروف مضاد للأورام من أصل ميكروبي ينشط التفاعلات المعتمدة على Ig (TLR2، 4، 9) هو BCG. لقد تم استخدام هذا الدواء بنجاح نسبي في علاج أورام المثانة لأكثر من 30 عامًا.

الجدول 2. TLRs في التجارب السريرية

بشكل عام، تجدر الإشارة إلى أن منبهات TLR المختلفة تخضع حاليًا لتجارب سريرية كعوامل ضد الأورام ذات الأصول المختلفة (الجدول 2).

إحدى الآليات الرئيسية للنشاط المضاد للأورام في TLRs هي قدرتها على تحفيز تطور الاستجابة المناعية الخاصة بالورم. وبالتالي تفعيل ^G:

1) يحفز (بشكل مباشر أو غير مباشر) هجرة خلايا PC، والخلايا التائية السامة للخلايا والخلايا المساعدة من النوع 1 T إلى الورم، مما يسبب تحلل الخلايا السرطانية باستخدام آليات المستجيب المختلفة (إفراز البيروفينات، والإنزيمات الجرانية، وN-7، وما إلى ذلك). .) ؛

2) يؤدي إلى إفراز النوع الأول (NoP-a, c).

تشكيل خبيث

المرحلة المتأخرة من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة I9

المرحلة الرابعة من سرطان الجلد

الميلانوما III/c، أو المرحلة الرابعة

سرطان البنكرياس غير القابل للاستئصال I2/6

انتكاسة ليمفوما اللاهودجكين

تكرار ورم أرومي دبقي

سرطان الدم الليمفاوي المزمن IG7

الجدول 3. تأثير ^R على تطور الورم ونموه

نشاط تحفيز الورم لنشاط TLR المضاد للأورام لـ TLR

تحفيز تكوين الأوعية 2، 9 قمع تكوين الأوعية 7، 9

تحفيز الانتشار 3، 4 تطور موت الخلايا المبرمج 3، 4، 7، 9

المقاومة الكيميائية 4 زيادة الحساسية الكيميائية 2، 4، 7

تنشيط الخلايا التائية التنظيمية (Treg) 4، 5 تثبيط Treg، عرض المستضد 4، 5، 7، 8، 9

9- السمية الخلوية

هناك آلية أخرى محتملة للنشاط المضاد للأورام في TLRs وهي إمكانية الانتقال المعتمد على TLR للنوع المحفز للورم من البلاعم (M2) إلى النوع المثبط للورم M1. تتميز البلاعم من النوع M2 بالتعبير عن السيتوكينات مثل TGF-ß و IL-10، وهي مكونات ضرورية لإصلاح الأنسجة وإعادة تشكيلها. يحفز TGF-ß تكاثر الخلايا السرطانية، ويوجه IL-10 تطور الاستجابة المناعية نحو Th2، وبالتالي يمنع تطور المناعة الخلوية المضادة للأورام. على العكس من ذلك، فإن البلاعم من النوع M1 تعبر عن IL-1، -6، -12، TNF-a، IFN-y وتحفز تطور الاستجابة المناعية الخلوية المضادة للأورام (Th1).

نشاط تحفيز الورم في TLR

وكما هو معروف فإن الالتهابات والالتهابات المزمنة من أهم العوامل المحفزة لتطور الأورام الخبيثة. على وجه الخصوص، قد يرتبط سرطان المعدة بالالتهاب المزمن الناجم عن مسببات الأمراض مثل هيليكوباكتر بيلوري، وغالبًا ما يرتبط الالتهاب المزمن في الجهاز الهضمي بتطور سرطان القولون. علاوة على ذلك، فقد ثبت أن استخدام العقاقير المضادة للالتهابات غير الستيرويدية قد يقلل من خطر الإصابة بأنواع معينة من الأورام الخبيثة.

تعمل المستقبلات TLRs كحلقة وصل رئيسية في الجهاز المناعي الفطري للإنسان والحيوان، فهي تشارك في تطور التفاعلات الالتهابية عندما تتلامس الخلايا مع مسببات الأمراض المختلفة. يتم حاليًا دراسة دور TLRs في تطور وتطور الأورام ذات الأصول المختلفة. قد تشارك TLRs في تطوير وتحفيز تكوين الأورام من خلال عدة آليات (الجدول 3).

أحد أهم العوامل التي تحدد العلاقة بين الالتهاب المزمن وتكوين الورم هو NF-kB. يتم تنشيط هذا العامل بشكل أساسي في أكثر من 90٪ من الأورام البشرية، بما في ذلك سرطان الدم النخاعي الحاد والمزمن، وسرطان البروستاتا، والورم النقوي المتعدد، ورم الكبد الخبيث (سرطان الكبد)، وما إلى ذلك. . في هذا الصدد، قد تشارك العوامل القادرة على تنشيط NF-kB بشكل مباشر في عملية تطور الورم وتطوره. كما هو معروف، فإن تفاعل مسببات الأمراض مع TLRs على سطح الخلية يؤدي إلى تنشيط NF-kB والتعبير عن الجينات المعتمدة على NF-kB، وهو ما يحدد مشاركة TLRs في تحفيز التسرطن. يؤدي تنشيط NF-kB إلى زيادة إنتاج السيتوكينات IL-1، IL-2، IL-6، IL-10، TNF-a؛ هجرة خلايا الجهاز المناعي إلى موقع الالتهاب نتيجة لزيادة إنتاج المركبات الكيميائية. "الحفاظ" على الالتهاب المزمن. زيادة إنتاج العوامل المضادة لموت الخلايا المبرمج، الخ. يمكن أن تضمن هذه الخصائص بقاء الورم وتطوره عن طريق تثبيط موت الخلايا المبرمج والسمية الخلوية، فضلاً عن تحفيز تكوين الأوعية الدموية.

ومن المعروف الآن أن مستويات TLR مرتفعة في الخلايا السرطانية المختلفة، وأن الفئران التي لديها جينات TLR معطلة لديها انخفاض في حدوث الأورام المحفزة. علاوة على ذلك، فإن زيادة التعبير عن TLRs على سطح البروستاتا أو خلايا أورام الرأس والرقبة يمكن أن يحفز تكاثرها.

هوانغ وآخرون. أظهر أن الليستيريا المستوحدة لها تأثيرات مباشرة معززة للورم مرتبطة بقدرتها على تنشيط مسارات الإشارات المعتمدة على TLR2 في خلايا سرطان المبيض. علاوة على ذلك، أدى تنشيط NF-kB المعتمد على TLR2 والناجم عن L. monocytogenes إلى زيادة مقاومة الخلايا السرطانية لتأثيرات أدوية العلاج الكيميائي. تم تأكيد علاقة TLR2 بتطور الورم في دراسة مستقلة أخرى شارك فيها كارين وآخرون. لقد أثبت الدور الرئيسي لهذا المستقبل في ورم خبيث من سرطان الرئة. اتضح أنه في الفئران التي تعرضت لضربة قاضية في جين TLR2، يحدث ورم خبيث وتطور الأورام بشكل أبطأ بكثير من الفئران من النوع البري. لعبت الخلايا النقوية التي تعبر عن TNF-a دورًا رئيسيًا في تطور سرطان الرئة استجابة لتحفيزها بواسطة الفيرسيكان (بروتيوغليكان مصفوفة خارج الخلية، بروتيوغليكان TLR2، الذي يرتفع مستواه في الخلايا السرطانية من أنواع عديدة).

وجهة نظر). درست دراساتنا أيضًا دور TLR2 في تطور الورم. على وجه الخصوص، اتضح أن عدوى الميكوبلازما (Mycoplasma arginini) أو إضافة المكونات الهيكلية (LAMB) لهذا الممرض إلى الخلايا التي تعبر عن TLR2 تؤدي إلى قمع موت الخلايا المبرمج فيها، وكذلك زيادة نمو الورم في الجسم الحي. وهكذا، فقد ثبت أن TLRs يمكن أن يكون لها تأثير غير مباشر لتحفيز الورم من خلال الخلايا النخاعية.

تم الحصول على بيانات مماثلة لعضو آخر في عائلة TLR، TLR4. حفز الإدارة النظامية (عن طريق الوريد) لليجند لهذا المستقبل، LPS، هجرة الخلايا السرطانية (سرطان الثدي الغدي) وزيادة غزوها، كما حفز تكوين الأوعية الدموية في الأورام. تم الحصول على نتائج مماثلة في نموذج آخر - سرطان غدي معوي: زاد LPS من بقاء الخلايا السرطانية، وحفز تكاثرها، وعندما تم تناوله داخل الصفاق زاد من ورم خبيث. وعلاوة على ذلك، هوانغ وآخرون. أظهر أن الخلايا السرطانية التي تعبر عن TLR4 تسبب مسارًا أكثر عدوانية للمرض (انخفاض عمر الحيوانات) مقارنةً بالفئران المتساوية المنشأ التي يتم فيها تعطيل TLR4 بواسطة سيرنا محدد. تشير البيانات التي تم الحصول عليها إلى أن تطور الأورام الإيجابية TLR4 يمكن أن يتأثر بروابط داخلية (بروتينات الصدمة الحرارية؛ β-defensins؛ LPS داخلي المنشأ من الأمعاء)، وهو ما يذكرنا جزئيًا بالوضع مع التأثير المحفز للورم لـ TLR2. ورابطها من أصل داخلي - فيرسيكان.

ومع ذلك، فإن البيانات التي توضح تأثير TLRs المحفز للورم لا تقتصر على TLR2 و4. ومن المعروف أن زيادة التعبير عن TLR5 وTLR9 على الخلايا الظهارية عنق الرحم قد تترافق مع تطور سرطان عنق الرحم. تم اكتشاف مستويات عالية من تعبير TLR9 في عينات سرطان الرئة السريرية وخطوط الخلايا السرطانية. في هذه الخلايا، أدى تحفيز TLR9 بمنبهات محددة إلى زيادة إنتاج السيتوكينات المرتبطة بالورم. كما ترتفع مستويات TLR9 أيضًا على سطح خلايا ورم البروستاتا البشرية. أدى علاج مثل هذه الخلايا باستخدام قليلات النوكليوتيدات CpG (ODN-CpG) أو الحمض النووي البكتيري، الذي يعمل بمثابة بروابط لـ TLR9، إلى زيادة غزو الخلايا السرطانية. يمكن اعتبار زيادة غزو الخلايا السرطانية نتيجة لتنشيط TLR9 آلية جديدة يمكن من خلالها أن تحفز الالتهابات المزمنة نمو خلايا ورم البروستاتا.

ومع ذلك، ليس فقط العوامل المعدية المختلفة ومكوناتها الهيكلية لديها القدرة على تحفيز التسرطن من خلال التفاعل مع TLRs. كما هو معروف، فإن DAMPs، وهي بروتينات نووية وسيتوبلازمية للخلايا التي تعرضت للنخر، تعمل أيضًا بمثابة بروابط لمستقبلات TLRs. يمكن التعرف على DAMPs المنطلقة من الخلايا التالفة من خلال TLRs المختلفة على سطح الخلايا المناعية، ويمكن أن يؤدي التنشيط اللاحق للإشارات المعتمدة على TLR إلى قمع الاستجابة المناعية المضادة للورم، ونتيجة لذلك، تحفيز تطور الورم.

تشمل هذه الجزيئات ذات التأثيرات المحتملة لتحفيز الورم: بروتينات الصدمة الحرارية (HSP60, 70)، ATP وحمض البوليك، وعائلة البروتين المعدل Ca2+ (S100)، وبروتين HMGB1 والأحماض النووية، والتي يعد البروتين المرتبط بالحمض النووي HMGB1 هو بروتينها. الأكثر دراسة جيدا . يقوم بروتين HMGB1، الذي يتم إطلاقه نتيجة لتلف الخلايا، بتنشيط الجهاز المناعي من خلال التفاعل مع TLRs. أظهرت مزارع الخلايا أن بروتين HMGB1 يحفز نمو خلايا سرطان الجلد والثدي والقولون والبنكرياس والبروستاتا. HMGB1 قادر على تنشيط TLR2 وTLR4 على الخلايا السرطانية وخلايا الجهاز المناعي، ونتيجة لذلك، يحفز تطور الورم وانتشاره.

لقد ثبت أن خلايا سرطان الجلد لديها زيادة في التعبير عن DAMPs مثل بروتينات عائلة S100، والتي يمكن أن تحفز نمو كل من خلايا سرطان الجلد نفسها والخلايا الليمفاوية في الدم المحيطية، حيث تعمل كعامل نمو الورم الاستبدادي. يحفز بروتين S100A4، الذي يعمل بمثابة رابطة لـ TLRs، ورم خبيث في خلايا سرطان الثدي، ويعد تعبيره المتزايد مؤشرًا على سوء التشخيص. على الرغم من ارتباط S100A4 بالورم النقيلي، إلا أنه يمكن التعبير عن هذا البروتين عن طريق الخلايا البلعمية والخلايا الليمفاوية والخلايا الليفية. أظهرت الدراسات الحديثة أن بروتينات S100A8 وS100A9 التي ينتجها الورم الرئيسي قادرة على تنشيط مصل الأميلويد A (SAA) 3 في أنسجة الرئة وبالتالي تهيئة الظروف لتشكيل مكانة نقيلية. يعمل SAA3 بمثابة يجند لـ TLR4 على الخلايا البطانية الرئوية والبلاعم. يؤدي تنشيط TLR4 إلى تسهيل هجرة الخلايا السرطانية من الآفة الأولية إلى أنسجة الرئة عن طريق إنشاء بيئة دقيقة تعزز نمو الورم. وبالتالي، فإن قمع مسار الإشارة S100-TLR4 يمكن أن يقاوم بشكل فعال تكوين النقائل الرئوية.

بتلخيص التأثيرات الموصوفة، يمكننا أن نستنتج أن TLR، من ناحية، يشارك بشكل مباشر أو غير مباشر في تحفيز الورم.

الانحدار، ومن ناحية أخرى، زيادة مقاومة الخلايا السرطانية للتأثيرات المؤيدة للخلايا.

تُظهر البيانات المقدمة أن تأثيرات TLRs المحفزة للورم وروابطها لها آلية معقدة تحتاج إلى دراسة بمزيد من التفصيل. ومع ذلك، على الرغم من تعقيد هذه المشكلة، يمكن تحديد عدة نقاط رئيسية تحدد تأثير TLR المحفز للورم:

1) يؤدي تفاعل TLR مع بروابطه الخاصة إلى تنشيط عامل النسخ NF-kB، ونتيجة لذلك، زيادة في إنتاج مختلف السيتوكينات المؤيدة للالتهابات (Ig-6، MCP-1، MNO، GR0a، إلخ .) ، بالإضافة إلى عدد من البروتينات المضادة لموت الخلايا المبرمج، وبالتالي تعزيز التأثيرات المباشرة أو غير المباشرة لتحفيز الورم؛

2) يبدو أن تنشيط الخلايا النقوية وسلائفها المعتمد على TLR هو عامل حاسم في تكوين النقائل. أظهرت سلسلة من الدراسات المستقلة أن الخلايا النقوية المهاجرة من نخاع العظم (استجابة للتحفيز الداخلي) إلى الأنسجة تلعب دورًا رئيسيًا في تكوين بيئات منتشرة. نظرًا لأنه من المعروف أن روابط TLR الداخلية (الفيرسيكان والفبرونكتين وما إلى ذلك) والخارجية (الأصل الميكروبي) قادرة، من ناحية، على تحفيز الخلايا النخاعية وسلائفها، ومن ناحية أخرى، على زيادة الإمكانات النقيلية للخلايا. الورم، من المحتمل جدًا أن تكون العلاقة بين تنشيط خلايا النخاع الشوكي المعتمدة على TLR ومشاركتها اللاحقة في ورم خبيث؛

3) تنشيط TLR يمكن أن يحفز تكوين الأوعية من خلال عوامل وعائية مثل Ig-8 وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) والبروتينات المعدنية المصفوفية (MMP)، بالإضافة إلى تعزيز الخصائص اللاصقة والغزوية للخلايا السرطانية إلى جانب زيادة نفاذية الأوعية الدموية.

مستقبلات TOLL-LIKE في علاج الأورام

نظرًا لقدرة منبهات TLR على تحفيز الاستجابة المناعية المضادة للأورام من خلال تنظيم وظيفة خلايا الجهاز المناعي الموجودة في البيئة الدقيقة للورم، فإن العلاج المضاد للأورام استنادًا إلى توصيل بروابط TLR إلى مواقع نمو الورم يبدو واعدًا. مثال على هذا العلاج هو عقار imiquimod، الذي يحتوي على ناهض TLR7. يستخدم هذا الدواء للتقران السفعي وسرطان الخلايا القاعدية. كما تتم دراسة إمكانية استخدام هذا الدواء كمساعد في علاج سرطان الجلد.

نحن . ناهض TLR7 آخر يستخدم في علاج الورم هو الدواء 852A. ويجري حاليًا النظر في إمكانية استخدام عقار 852A في علاج سرطان الدم الليمفاوي المزمن والأورام الصلبة الأخرى. ناهض TLR9 - 0DN-CpG، يحفز تنشيط ونضج الخلايا الجذعية، ويحفز تطور الاستجابة المضادة للأورام في الخلايا التائية. حاليًا، تُجرى تجارب سريرية حول سلامة وفعالية منبهات TLR9 في علاج سرطان الثدي والقولون والرئة والورم الميلانيني والورم الأرومي الدبقي وما إلى ذلك. الببتيد الشحمي المنشط للبلاعم-2 (MALP-)

أظهر ناهض TLR2/6 نتائج مشجعة في علاج سرطان البنكرياس: حيث أدى إعطاء MALP-2 داخل الفم مع جيمسيتابين أثناء فتح البطن إلى زيادة كبيرة في متوسط ​​العمر المتوقع للمرضى الذين يعانون من سرطان غير قابل للاستئصال بشكل كامل (من 9 إلى 17 شهرًا). تُظهر الأمثلة الموصوفة للاستخدام الفعال لمنبهات TLR في علاج الأورام الوعد باستخدام هذه الأدوية، فضلاً عن جدوى إجراء المزيد من الأبحاث التي تهدف إلى إنشاء أدوية مضادة للأورام بآلية عمل مماثلة.

ومع ذلك، كما ذكرنا سابقًا في هذه المراجعة، يمكن لعدد كبير من الخلايا السرطانية التعبير عن TLRs على سطحها، ويمكن أن يؤدي التفاعل المباشر لهذه الخلايا مع بروابط TLR إلى تعزيز تطور الورم، فضلاً عن جعله أقل حساسية لأدوية العلاج الكيميائي. وبالتالي، هناك احتمال أن تكون منبهات TLR (الكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض التي يمكنها التغلب على الحاجز المناعي؛ LPS من البكتيريا التي تشكل جزءًا من البكتيريا المعوية الطبيعية، والتي يمكن إطلاقها في مجرى الدم؛ بروابطها الداخلية) المنتشرة باستمرار في الجسم المساهمة بشكل مباشر أو غير مباشر في تعزيز تطور الورم.

وفي هذا الصدد، فإن الاتجاه الواعد في علاج الأورام الخبيثة هو استخدام الأساليب التي تهدف إلى قمع مسارات الإشارات المعتمدة على TLR. تشمل الأساليب المعروفة بالفعل المستخدمة في علاج الأورام الخبيثة استخدام مثبطات NF-kB.

كما هو معروف، يتم ملاحظة التنشيط التأسيسي لهذا العامل في أنواع من الأورام مثل: مرض هودجكين، وسرطان الدم الليمفاوي الحاد، والورم النقوي المتعدد، وسرطان الثدي، والقولون، والرئة، والمبيض، وسرطان البروستاتا، وأنواع مختلفة من الأورام اللمفاوية، وسرطان الكبد، والورم الميلانيني، وما إلى ذلك. . .

لقمع نشاط NF-kB، يتم استخدام عدة مجموعات من الأدوية: الأدوية المضادة للالتهابات غير الستيرويدية التي تمنع نشاط 1KK و COX-2؛ مثبطات 1KK الطبيعية والمتوفرة بيولوجيًا - الفلافونويدات والبروستاجلاندينات وBMS-345541 وPS1145 وSC-514 وSPC839؛ وكذلك مثبطات البروتيزوم التي تثبط نشاط NF-kB عن طريق منع تحلل 1 كيلو بايت - بورتيزوميب (PS-341)، وإرينوتيكان، وجيمسيتابين وغيرها من الأدوية المستخدمة على نطاق واسع في علاج أورام الأمعاء الغليظة والدقيقة والمعدة والبنكرياس. ، إلخ.

نظرًا لأن عامل NF-kB هو الرابط الرئيسي في مسار الإشارات المعتمدة على TLR، فإن استخدام مثبطاته يبدو واعدًا لقمع تحفيز نمو الورم المعتمد على TLR.

هدف واعد آخر، في رأينا، قد يكون مستقبلات TLRs نفسها. وبما أن TLR2 وTLR4 (المستقبلات المشاركة في تحفيز نمو الورم) يتم التعبير عنها على سطح الخلية، فيبدو من الممكن استخدام جزيئات محددة (الأجسام المضادة، والمثبطات الكيميائية) التي تثبط نشاطها الوظيفي. حتى الآن، تم الحصول على الأجسام المضادة التي تمنع نشاط TLR، ولكن لا توجد بيانات حول استخدامها السريري في الأدبيات العلمية المتاحة.

خاتمة

تعد TLRs جزءًا من عائلة PRR. تمتد التأثيرات المرتبطة بتنشيطها إلى ما هو أبعد من الاستجابة المناعية الفطرية. المشاركة في تنشيط الخلايا الجذعية، وتنظيم تفاعلات مناعية محددة على مستوى الخلايا التائية والبائية، وزيادة التعبير عن الإنترفيرون، وما إلى ذلك. تحدد مشاركة TLR في تكوين استجابة فعالة لجهاز المناعة الفطري والتكيفي عند مختلف تدخل مسببات الأمراض الجسم أو عند الحفاظ على توازن الأنسجة. تم نشر نتائج العديد من الدراسات، والتي بموجبها يمكن استخدام بروابط TLRs كمواد مساعدة للعلاج المناعي للأورام الخبيثة. ومع ذلك، فمن المعروف أن تنشيط TLR على سطح الخلايا السرطانية يمكن أن يؤدي إلى زيادة تطور الأورام من أصول مختلفة.

يعتمد هذا الاختلاف في التأثيرات بشكل أساسي على نوع المركب المستخدم. كما هو مبين في الجدول. كما هو مبين في الشكل 1، يمكن تقسيم TLRs إلى مجموعتين: محفزة للإنتاج وغير محفزة. عادة، عندما يتم إعطاء منبهات TLR3,4،

7، 8، 9، يتم تنشيط IRFs، ويلاحظ قمع نمو الورم. وفي الوقت نفسه، بيانات عن مكافحة السرطان

العمل الكولي لمنبهات TLR2، والذي، على عكس المستقبلات المدرجة (TLR3، 4، 7، 8، 9)، غير قادر على تنشيط إنتاج النوع الأول من IFN، غائب حاليًا. السمة الأخرى التي تفسر الاختلافات في تأثيرات منبهات TLR على الأورام هي طريقة الإعطاء. يؤدي تناول بروابط TLR3 و4 و7 و8 و9 داخل الفم في الغالبية العظمى من الحالات إلى موت خلايا الورم وانخفاض حجم الورم. التفسير الأكثر ترجيحًا للنشاط المضاد للورم لهذه TLRs هو قدرتها، استجابةً للتفاعل مع الروابط: أ) للحث على التعبير المحلي للنوعين الأول والثاني من IFNs، المعروفين بتسببهما في موت الخلايا السرطانية؛ ب) تنشيط المناعة الخلوية. في هذه الحالة، فإن موت الخلايا السرطانية، وبلعتها، والعرض اللاحق للمستضدات الخاصة بالورم يحدد التحفيز الإضافي لمناعة مضادة للأورام محددة. ومع ذلك، فقد أظهر عدد من الدراسات أن الإدارة الجهازية للروابط إلى TLR4، على العكس من ذلك، غالبًا ما ترتبط بتحفيز نمو الورم. في رأينا، يرجع هذا الاختلاف إلى حقيقة أن الحقن داخل الفم لليجند TLR4 (LPS) يسبب تراكمًا أكبر بكثير للإنترفيرون مباشرة في الأورام مقارنة بالإعطاء الجهازي لليجند. نظرًا لأن الإنترفيرون عبارة عن بروتينات مؤثرة قصيرة المدى تعمل بتركيزات عالية إلى حد ما، فإن إنتاجها خارج الورم (عند تناولها بشكل نظامي) لا يؤدي إلى موت الخلايا السرطانية، وبالتالي إلى تطوير مناعة مضادة للأورام. في هذه الحالة، يمكن للسيتوكينات والكيموكينات المؤيدة للالتهابات المستحثة بعد الإدارة المحلية أو الجهازية لـ LPS أن تلعب دورًا مزدوجًا: مع إعطاء LPS داخل الفم، تعزيز تطوير مناعة مضادة للورم، ومع الإدارة الجهازية - في غياب أهداف للمناعة. النظام - له تأثير إيجابي على نمو الورم واستقرار خلاياه وإمكانية انتشارها.

وبالتالي، تشير البيانات المتاحة إلى وجود تأثير مزدوج لمنبهات TLR على نمو الورم. يشير هذا التأثير المزدوج لمستقبلات TLRs إلى دور وظيفي أكثر تعقيدًا لمستقبلات TLRs في بيولوجيا الورم. من الواضح أن مثل هذا الدور لـ TLRs يتجاوز مجرد تنشيط NF-κB. تتطلب دراسة تأثير بروابط TLR المختلفة على الأورام مراعاة العديد من العوامل، بما في ذلك مستوى تعبير TLR؛ نوع الأنسجة التي ينشأ منها الورم. البيئة الدقيقة للورم وغيرها الكثير. يمكن للدراسة المنهجية لوظائف ودور TLRs على الخلايا السرطانية أن تقدم مساهمة كبيرة في تطوير عوامل جديدة مضادة للأورام مع آلية عمل تعتمد على TLR.

CnMCOK.HMTEPATYPH

1. Coussens L.M.، Werb Z. // الطبيعة. 2002. ف.420(6917). ص 860-867.

2. مانتوفاني أ.، ألافينا ب.، سيكا أ.، بالكويل إف. // الطبيعة. 2008. ف.454(7203). ص 436-444.

3. أوكاموتو تي // إندوكر. متعب. اضطراب المناعة. دواء. الأهداف.

2006. V.6(4). ص359-372

4. توماس إتش جي، هان جيه إتش، بالينتيان إي، وآخرون. // طرق Enzy-mol. 1991. ف. 198. ص 373-383.

5. كليف ج.، كوساما تي.، روسي دي.إل. // كثافة العمليات. جي السرطان. 1999. خامسا 81.

6. ديفيراوكس كيو إل، شندل إس إل، ريد جي سي // كارديول. كلين. 2001.

خامسا 19(1). ص57-74.

7. دونغ زد، وانغ جي زد، يو إف، فينكاتشالام إم إيه //أكون. جيه باثول. 2003. ف.163(2). ص 663-671.

8. بارتش إتش، ناير جيه // قوس لانجينبيك. اندفاع. 2006.

خامسا 391(5). ص499-510.

9. موسر بي، ويليمان ك. // آن. الروميوم. ديس. 2004. V.63 ملحق 2. ص 84-89.

10. راسموسن إس بي، رينرت إل إس، بالودان إس آر // APIS. 2009. ف.117(5-6). ص323-337.

11. بالم إن دبليو، مدزيتوف ر. // إيمونول. القس. 2009. V.227(1).

12. زيرومسكي جيه، موزر ليسوسكا آي، كاكزماريك إم // سرطان البيئة الدقيقة. 2008. خامسا 1(1). ص37-42.

13. جيغو جي، باتاي ر.، جيفروي-لوزو أ، وآخرون. //

سرطان الدم 2006. V.20(6). ص 1130-1137.

14. سيا تي، أكازاوا تي، أويهوري جيه، وآخرون. // المضادة للسرطان الدقة.

2003. V.23(6a). ص4369-4376.

15. غراوير أو.إم، مولينغ جي.دبليو.، بينينك إي، وآخرون. // جي إمونول. 2008. المجلد 15. ص 6720-6729.

16. ميدجيتوف ر. // نات. القس. إيمونول. 2001. خامسا 1(2). ص135-145.

17. باسار سي، مدجيتوف ر. // الطبيعة. 2005. ف.438(7066).

18. زاسلوف م. // الطبيعة. 2002. ف.415(6870). ص389-395.

19. دويل إس إي، أوكونيل آر إم، ميراندا جي إيه، وآخرون. // J. إكسب. ميد. 2004. المجلد 5. ص 81-90.

20. ويرلينج دي، هوب جي سي، هوارد سي جيه، جونجي تي دبليو. // علم المناعة. 2004. ف.111(1). ص41-52.

21. نيجهويس إم إم، باستيركامب جي، سلويس إن آي، وآخرون. // جي فاسك. الدقة. 2007. V.44(3). ص214-222.

22. كايشو تي، أكيرا إس. // جي. عيادة الحساسية. إيمونول. 2006.

خامسا 117(5). ص 979-988.

23. سالون بي، روميرو بي، ليبيك إس. // يورو. جي إمونول. 2007. V.37(12). ص3311-3318.

24. إيواساكي أ.، مدجيتوف ر. // نات. إيمونول. 2004. V.5(10).

25. باسار سي، مدجيتوف ر. // أدف. إكسب. ميد. بيول. 2005. خامسا 560.

26. لي إم، تشو واي، فينغ جي، سو إس بي // العملة. مول. ميد. 2009. V.9(3).

27. كيرتس إل.ك.، توبياس بي.إس. // جيه ليبيد. الدقة. 2009. V.50 ملحق.

28. كريج أ.م. // جي كلين. يستثمر. 2007. المجلد 117. ص 1184-1194.

29. شيكوين إم آر، زاهنر إم، وون إي كيه. // جراحة الاعصاب. 2007.

خامسا 60. ص372-381.

30. هارمي جيه إتش، بوكانا سي دي، لو دبليو // إنت. جي السرطان. 2002.

خامسا 101. ص 415-422.

31. هوانغ ب.، تشاو ج.، شين إس. // السرطان. الدقة. 2007. خامسا 67.

32. ميانس تي كيه، جولينبوك دي تي، فينتون إم جيه. // علوم الحياة. 2000. المجلد 8. ص 241-258.

33. ديبولد إس إس. // هاندب. إكسب. فارماكول. 2009. ف. 188. ص 3-30.

34. ويست أ.ب.، كوبلانسكي أ.أ.، غوش إس.// آنو القس. خلية. ديف. بيول.

2006. المجلد 22. ص 409-437.

35. تشانغ ز.، شلوسينر إتش.جي. // خلية مول. علوم الحياة. 2006. V.63(24).

36. أونيل لوس أنجلوس، باوي إيه جي. // نات. القس. إيمونول. 2007. خامسا 7(5).

37. ستوكفليث إي.، تريفزر يو.، جارسيا-بارتلز سي. // بر. جي ديرماتول. 2003. المجلد 149 (ملحق 66). ص53-56.

38. نوغيراس س.، ميرينو أ.، أوخيدا ر. // القلب. سيرك. فيزيول.

2008. ف. 294. ص 708-713.

39. أوكاموتو إم، أوشيكاوا تي، تانو تي، وآخرون. // J. مناعة.

2006. المجلد 29. ص 78-86.

40. داجوستيني سي، بيكا إف، فيبرارو جي، وآخرون. // كثافة العمليات.

إمونوفارماكول. 2005. خامسا 5(7-8). ص1205-1212.

41. موراليس أ.، إيدينجر د.، بروس أ.و. // جي أورول. 1976. خامسا 116.

42. شارع إس.إي.، كريتني إي.، سميث إم.جي. // دم. 2001.V.1؛ 97(1).

43. سوان جي بي، هاياكاوا واي، زيرافا إن، وآخرون. // جي إمونول. 2007.

خامسا 15؛178(12). ص 7540-7549.

45. بالكويل ف.، كوسينز إل إم. //طبيعة. 2004. ف. 431. ص 405-406.

46. ​​روباك ب.، سمولوسكي ب.، روباك تي. // لوك. سرطان الغدد الليمفاوية. 2008. المجلد 49. ص 1452-1462.

47. بيكارسكي إي، بورات آر إم، ستاين آي، وآخرون. //طبيعة. 2004. ف. 431. ص 461-466.

48. بالايور إس تي، يوميل إم واي، كالديروود إس كيه، وآخرون. //الجين الورمي. 1999. المجلد 18. ص 7389-7394.

49. غريفين ج.د. // دم. 2001. ف. 98. ص 2291.

50. فيليب إم، رولي دي إيه، شرايبر إتش // سيمين. السرطان بيول.

2004. المجلد 14. ص 433-439.

51. سوان جي بي، فيسيلي إم دي، سيلفا أ، وآخرون. //بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية. 2008. ف. 105. ص 652-656.

52. شيبلياكوف دي.في.، لوغونوف دي.يو.. زوبكوفا أو.في. وآخرون // مول. علم الوراثة، الميكروبيول. والفيروسول. 2008. رقم 4. ص6-9.

53. لوغونوف د.، شيبلياكوف د.، زوبكوفا أو.، وآخرون. //الجين الورمي. 2008. المجلد 27. ص 4521-4531.

54. كيم إس، تاكاهاشي إتش، لين دبليو دبليو، وآخرون. //طبيعة. 2009. ف. 457. ص 102-106.

55. لوه جي إل، مايدا إس، هسو إل سي، وآخرون. // الخلايا السرطانية. 2004. خامسا 6.

56. هوانغ ب.، تشاو ج.، لي ه. // السرطان الدقة. 2005. ف. 65. ص 50095014.

57. كيم دبليو واي، لي جي دبليو، تشوي جي جي، وآخرون. // كثافة العمليات. جي جينكول. سرطان. 2008. المجلد 18. ص 300-305.

58. درومان د.، ألبريشت د.، جيرديس ج.، وآخرون. // تنفس. الدقة.

2005. خامسا 6. ص 1-6.

59. إلفيسارو جي إم، ميريل إم إيه، سوين تي إم، وآخرون. //البروستات.

2007. المجلد 67. ص 774-781.

60. لوتز إم تي، زيه إتش جيه، روبارتيلي أ، وآخرون. // إمونول. القس.

2007. المجلد 220. ص 60-81.

61. إليرمان جي إي، براون سي كيه، فيرا إم، وآخرون. // كلين. الدقة السرطان.

2008. المجلد 13. ص 2836-2848.

62. كابيزون تي، سيليس جي إي، سكيبشوج آي، وآخرون. // كثافة العمليات. جي السرطان. 2007. ج. 121. ص 1433-1444

63. آدامز س.، أونيل دي دبليو، نوناكا دي، وآخرون. // جي إمونول. 2008. ف. 181. ص 776-784.

64. سبانر دي، ميلر آر إل، مينا جيه، وآخرون. //لوك. سرطان الغدد الليمفاوية. 2005. المجلد 46. ص 935-939.

65. دوديك A.Z.، يونس C.، هاريسون L.I.، وآخرون. // كلين. الدقة السرطان.

2007. المجلد 13. ص 7119-7125.

66. شميدت جيه، ويلش تي، جاجر دي، وآخرون. // ر. جي السرطان. 2007.

خامسا 97. ص 598-604.

67. كارين إم، ياماموتو واي، وانغ كيو إم. // نات. القس. دواء. 2004. خامسا 3. ص 17-26.