Паклитаксел: инструкции за употреба. Паклитаксел: Дозировка, странични ефекти, цена и други характеристики Международно непатентовано име

Антинеопластично лекарство от растителен произход от групата на таксаните. Той причинява необратима полимеризация на протеини от микротубули на клетъчната цитоплазма, в резултат на което се нарушава динамичното равновесие на процеса „полимеризация - деполимеризация“, което осигурява нормалното функциониране на вътреклетъчните структури през целия жизнен цикъл на клетката. Паклитаксел индуцира образуването и натрупването на анормални възли - снопове микротубули в интерфазата и множество звезди на микротубули по време на митоза, което води до спиране на клетъчния жизнен цикъл в G2- или М-фаза.
След интравенозно приложение на паклитаксел, концентрацията му в кръвната плазма се описва с двуфазна крива. Инвитро 89-98% от паклитаксел се свързва с кръвните протеини. Метаболизмът не е напълно разбран. Само 1,3-12,6% от паклитаксел се екскретира с урината; вярват, че основното количество паклитаксел се хидроксилира в черния дроб. Полуживотът е от 3 до 52,7 часа.Средният обем на разпределение в стационарно състояние варира от 198 до 688 l / m2. С увеличаване на дозата по време на 3-часова инфузия, фармакокинетиката на паклитаксел става нелинейна. Когато дозата се увеличи с 30% (от 135 на 175 mg / m2), стойностите на максималната концентрация и AUC се увеличават съответно със 75 и 81%. Не се наблюдава натрупване на паклитаксел по време на многократни курсове на лечение.

Показания за употребата на паклитаксел

Недребноклетъчен рак на белия дроб при пациенти, които не са показани за радикална операция и / или лъчева терапия.
Честа форма на овариален карцином (като монотерапия или като част от комбинирана противоракова терапия):

• за първична терапия на рак на яйчниците при пациенти с често срещана форма на заболяването или с остатъчен тумор (повече от 1 cm) след хирургично лечение в комбинация с лечение с цисплатин;
• за лечение на рецидивиращ рак на яйчниците с метастази, когато стандартната терапия е неефективна.

Метастатичен карцином на гърдата с неефективността на стандартната терапия.

Приложение на лекарството Паклитаксел

Обикновено се предписва в доза 175 mg / m2 под формата на 3-часова инфузия веднъж на 3 седмици, при условие че броят на тромбоцитите в периферната кръв е не по-малък от 100 000 в 1 mm3, неутрофилни гранулоцити - не по-малко от 1500 в 1 mm3; в противен случай следващият курс на лечение се извършва само след нормализиране на хематологичните параметри. Ако след предишния курс на лечение пациентът е развил тежка неутропения (броят на неутрофилните гранулоцити по-малък от 500 на 1 mm3), която е продължила 7 дни или повече или е била придружена от развитие на инфекциозни усложнения, както и тежка периферна невропатия, дозата на паклитаксел с последващи инжекции се намалява с 20%.
Всички пациенти са предварително лекувани преди приложението на паклитаксел, за да се предотвратят реакции на свръхчувствителност. Премедикацията включва приложение на кортикостероиди (дексаметазон 20 mg или негов еквивалент интрамускулно или перорално 12 и 6 часа преди инфузията), антихистамини (дифенхидрамин 50 mg интравенозно в поток 30 минути преди инфузията), H2-рецепторни блокери (циметидин 300 mg или ранитидин 50 mg IV 30 минути преди инфузията).

Противопоказания за употребата на паклитаксел

Свръхчувствителност към паклитаксел, тежка неутропения (по-малко от 1500 на 1 mm3), по време на бременност и кърмене.

Странични ефекти на паклитаксел

Миелосупресия - тежка неутропения (27%), тромбоцитопения (6%), тежка тромбоцитопения (1%), анемия (62%), тежка анемия (6%); алергични реакции: кожен обрив (14%), горещи вълни (28%), оток на Квинке, бронхоспазъм, генерализирана уртикария (2%); артериална хипотония (22%), брадикардия (3%), AV блок, камерна тахикардия, тахикардия в комбинация с бигемин (2%), периферен оток (10%), изключително рядко - инфаркт на миокарда, застойна сърдечна недостатъчност (наблюдава се по време на комбинирана химиотерапия, по-специално при използване на антрациклини); периферна невропатия, проявяваща се главно от парестезии (64%, а при 4% от пациентите симптомите са били тежки при използване на лекарството в препоръчаните дози), рядко - гранд мал атаки и енцефалопатия, много рядко - мускулна слабост, паралитичен илеус, увреждане на оптичния нерв нарушение на зрителните полета (светещи скотоми), особено в случай на предозиране (тези ефекти обикновено са обратими); обратима алопеция (82%); артралгия и миалгия (54%, от които 14% са в тежка форма); гадене и повръщане (44%), диария (25%), анорексия (25%), мукозит (20%), запек (18%), запушване на червата (4%), повишена активност на AST (18%), ALP ( 18%), хипербилирубинемия (4%), изолирани случаи на чернодробна некроза и фатална чернодробна енцефалопатия, неутропеничен и исхемичен ентероколит и чревна перфорация; увреждане на ноктите и единични случаи на дерматит, наподобяващи лъчение; локални реакции: хиперемия, тромбофлебит на мястото на инжектиране (4%). Екстравазацията с интравенозно приложение може да доведе до развитие на оток, болка, еритема, инфилтрация и целулит; може да се отбележи оцветяване на кожата. Паклитаксел е потенциален мутагенен, ембрионален и фетотоксичен агент.

Специални инструкции за употреба на лекарството Паклитаксел

Избягвайте контакт на неразреден концентрат с поливинилхлорид, съдържащ пластификатор, от който могат да се направят устройства за преливане на инфузионни разтвори. За да се сведе до минимум рискът от поглъщане на болен пластификатор (дифталат), който може да бъде извлечен от PVC контейнери или инфузионни комплекти, разредените разтвори на паклитаксел трябва да се приготвят и съхраняват в стъклени, полипропиленови или полиолефинови контейнери и да се прилагат чрез инфузионна система с вътрешен полиетиленова повърхност. Инфузионната система на паклитаксел трябва да има мембранен филтър с диаметър на порите не повече от 0,22 μm.
Ако се развият тежки реакции на свръхчувствителност, приложението на паклитаксел трябва да се прекрати незабавно и да не се прилага повторно.
Когато се използва паклитаксел, е показано редовно проследяване на състава на периферната кръв, кръвното налягане, сърдечната честота, ЕКГ, особено по време на 1-ия час на инфузия на лекарството. Ако пациентът се развива на фона на лечение с лекарството нарушения на миокардната проводимост с многократни инжекции, е необходимо да се провежда непрекъснато наблюдение на ЕКГ.
Трябва да се внимава при работа с паклитаксел; медицинският персонал трябва да носи защитни ръкавици. Ако разтворът на паклитаксел влезе в контакт с кожата или лигавиците, те трябва незабавно да се изплакнат с много течаща вода. При локален контакт с паклитаксел се отбелязват изтръпване, усещане за парене, както и зачервяване на кожата; Случайното вдишване на паклитакселова пара може да причини задух, болка в гърдите, парещи очи, възпалено гърло и гадене.

Лекарствени взаимодействия на паклитаксел

При комбинираната употреба на паклитаксел и цисплатин, миелосупресията е по-изразена, когато паклитаксел се прилага след цисплатин (клирънсът на паклитаксел намалява с приблизително 33%). Кетоконазол може да инхибира метаболизма на паклитаксел. Концентрацията на доксорубицин и неговия активен метаболит доксорубицинол в кръвната плазма може да бъде значително увеличена, когато първо се използва паклитаксел, а след това и доксорубицин.

Предозиране на паклитаксел, симптоми и лечение

Може да се прояви чрез миелосупресия, развитие на периферни невропатии и мукозит. Няма специфичен антидот.

Списък на аптеките, от които можете да закупите Паклитаксел:

• Санкт Петербург

Структурна формула

Руско име

Латинското наименование на веществото е Паклитаксел

Паклитаксел ( род. Паклитаксели)

Химично наименование

] -бета- (бензоиламино) -алфа-хидроксибензенпропанова киселина 6,12b-бис (ацетилокси) -12- (бензоилокси) -2а, 3,4,4а, 6,9,10,11,12,12а, 12b-додекахидро -4,11-дихидрокси-4а, 8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11-метано-1Н-циклодекабензоксет-9-ил етер

Брутна формула

C 47 H 51 NO 14

Фармакологична група на веществото Паклитаксел

Нозологична класификация (ICD-10)

CAS код

33069-62-4

Характеристики на веществото Паклитаксел

Билков антинеопластичен агент. Алкалоид, изолиран от кората на тисовото дърво (Taxus brevifolia), също получени чрез полусинтетични и синтетични средства. Бял или почти бял кристален прах. Неразтворим във вода. Силно липофилен. Топи се при температура 216-217 ° С. Молекулно тегло - 853,9.

Фармакология

фармакологичен ефект - антинеопластичен.

Има цитотоксичен антимитотичен ефект. Активира сглобяването на микротубули от тубулинови димери и ги стабилизира, предотвратявайки деполимеризацията. В резултат на това инхибира динамичната реорганизация на микротубулната мрежа в интерфазата и по време на митоза. Индуцира анормално разположение на микротубули под формата на снопчета през целия клетъчен цикъл и образуването на множество звездни бучки (астри) по време на митоза.

Фармакокинетичните параметри на паклитаксел са определени след инфузии на лекарството в дози 135 и 175 mg / m2 за 3 и 24 часа по време на рандомизирани проучвания фаза 3 при пациенти с рак на яйчниците. Когато се прилага интравенозно в продължение на 3 часа в доза 135 mg / m 2 C max е 2170 ng / ml, AUC - 7952 ng / h / ml; с въвеждането на същата доза в рамките на 24 часа - съответно 195 ng / ml и 6300 ng / h / ml. C max и AUC са зависими от дозата. При 3-часова инфузия увеличаването на дозата с 30% (от 135 на 175 mg / m 2) води до повишаване на C max и AUC съответно с 68 и 89%, при 24-часова инфузия C max се увеличава с 87%, AUC - с 26 %.

В изследванията инвитро беше показано, че при концентрации на паклитаксел от 0,1-50 μg / ml 89-98% от веществото се свързва със серумните протеини.

След интравенозно приложение на паклитаксел динамиката на намаляването на плазмената концентрация е двуфазна: първоначалното бързо намаляване отразява разпределението в тъканта и значителната му екскреция. По-късната фаза се дължи отчасти на относително бавното освобождаване на паклитаксел от тъканите. При интравенозно приложение времето на полуразпределение от кръв до тъкан е средно 30 минути. Привидният Vss с 24-часова инфузия е 227-688 l / m 2. Лесно прониква и се абсорбира от тъканите, натрупва се главно в черния дроб, далака, панкреаса, стомаха, червата, сърцето, мускулите. След интравенозна инфузия (1-24 часа), средните стойности на кумулативната екскреция на непроменено вещество в урината са 1,3-12,6% от дозата (15-275 mg / m 2), което показва екстензивен извънбъбречен клирънс. След интравенозна инфузия на паклитаксел (15-275 mg / m) за 1; За 6 или 24 часа 1,3-12,6% от приложената доза се екскретират през бъбреците непроменени. След 3-часова инфузия на радиоактивен паклитаксел в дози 225-250 mg / m2 в продължение на 120 часа, 14% от радиофармацевтика се екскретира през бъбреците, 71% - от червата. Червата отделят 5% от приложеното радиофармацевтично средство в непроменена форма, останалото е метаболити, главно 6-алфа-хидроксипаклитаксел.

В изследванията инвитро върху микрозоми на човешкия черен дроб беше разкрито, че паклитаксел се метаболизира в черния дроб с участието на изоензим CYP2C8 до 6-алфа-хидроксипаклитаксел и с участието на изоензима CYP3A4 до 3-пара-хидроксипаклитаксел и 6-алфа-3-парадихидроксипаклитаксел. Ефектът от нарушената бъбречна функция върху метаболизма след 3-часова инфузия не е проучен. T 1/2 и общият клирънс са променливи (в зависимост от дозата и продължителността на интравенозното приложение): при дози 135-175 mg / m2 и продължителност на инфузията 3 или 24 часа, средните стойности на T 1/2 са в диапазона 13,1-52 , 7 часа, хлабина - 12,2-23,8 l / h / m 2.

Канцерогенност, мутагенност, ефекти върху плодовитостта

Не са провеждани проучвания за канцерогенност на паклитаксел при лабораторни тестове върху животни.

Паклитаксел е мутагенен при тестове инвитро (хромозомни аберации в човешки лимфоцити) и in vivo (микроядрен тест при мишки). Не показва мутагенна активност в теста на Ames, когато анализира генни мутации върху клетки CHO / HGPRT (тест с хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза на клетки на яйчниците на китайски хамстер).

Експериментални проучвания показват, че когато се прилага интравенозно на плъхове в доза от 1 mg / kg (6 mg / m 2), паклитаксел причинява намаляване на плодовитостта и има токсичен ефект върху плода. Когато се прилага интравенозно на зайци в доза от 3 mg / kg (33 mg / m2) по време на органогенезата, той има токсичен ефект върху женските и ембриона или плода.

Приложение на веществото Паклитаксел

Рак на яйчниците:

Терапия от първа линия в комбинация с платинови препарати при пациенти с напреднал рак на яйчниците или с остатъчен тумор (повече от 1 cm) след първоначалната лапаротомия;

Терапия от втора линия при пациенти с метастатичен рак на яйчниците след стандартна терапия, която не даде положителен резултат.

Епителиален рак на яйчниците, първичен перитонеален рак или рак на маточната тръба в комбинация с карбоплатин.

Рак на млечната жлеза:

Адювантна терапия при пациенти с метастази в лимфните възли след стандартно комбинирано лечение;

Терапия от първа линия при пациенти с напреднал рак или метастатичен рак след рецидив на заболяването в рамките на 6 месеца след началото на адювантната терапия с включване на антрациклинови лекарства, при липса на противопоказания за тяхното използване;

Терапия от първа линия при пациенти с напреднал рак или метастатичен рак на гърдата в комбинация с антрациклинови лекарства при липса на противопоказания за тяхната употреба или в комбинация с трастузумаб при пациенти с имунохистохимично потвърдени нива на експресия на HER-2 2+ или 3+;

Терапия от втора линия при пациенти с напреднал рак или метастатичен рак на гърдата с прогресия на заболяването след комбинирана химиотерапия. Предишната терапия трябва да включва антрациклинови лекарства при липса на противопоказания за тяхното използване.

Недребноклетъчен рак на белия дроб:

Терапия от първа линия в комбинация с платина или като монотерапия при пациенти, които не планират да се подложат на операция и / или лъчетерапия.

Сарком на Kaposi, свързан със СПИН:

Терапия от втора линия.

Противопоказания

Свръхчувствителност; първоначалното съдържание на неутрофили е по-малко от 1,5 · 10 9 / l при пациенти със солидни тумори; първоначално или регистрирано в хода на лечението, съдържанието на неутрофили под 1 · 10 9 / l при пациенти със сарком на Капоши, причинен от СПИН; съпътстващи сериозни неконтролирани инфекции при пациенти със сарком на Капоши; тежка чернодробна дисфункция; бременност и кърмене; детска възраст (безопасността и ефективността на употреба при деца не са определени).

Ограничения за употреба

Потискане на хемопоезата на костния мозък (включително след предишна химиотерапия или лъчетерапия); тромбоцитопения (по-малко от 100 · 10 9 / l); лека до умерена чернодробна недостатъчност; остри инфекциозни заболявания (включително херпес зостер, варицела, херпес), тежка коронарна артериална болест; история на миокарден инфаркт; аритмия.

Приложение по време на бременност и кърмене

Противопоказан при бременност (евентуално ембрио- и фетотоксични ефекти).

По време на лечението кърменето трябва да се преустанови (не е известно дали паклитаксел преминава в кърмата).

Странични ефекти на веществото Паклитаксел

Страничните ефекти обикновено не се различават по честота или тежест при лечение на рак на яйчниците, рак на гърдата, недребноклетъчен рак на белия дроб или сарком на Капоши. Въпреки това, при пациенти със сарком на Kaposi, свързан със СПИН, инфекциите (включително опортюнистични), потискането на хематопоезата и фебрилната неутропения са по-често от обикновено и по-тежки.

Опит от клинични изпитвания (с монотерапия)

Според обединени данни от 10 проучвания, включително 812 пациенти (493 - рак на яйчниците, 319 - рак на гърдата), използващи различни дози и с различна продължителност на приложение на паклитаксел, са наблюдавани следните нежелани реакции.

Хематологични: неутропения по-малко от 2 10 9 / l (90%), неутропения по-малко от 0,5 10 9 / l (52%), левкопения по-малко от 4 10 9 / l (90%), левкопения по-малко от 1 10 9 / l ( 17%), тромбоцитопения под 100 10 9 / L (20%), тромбоцитопения под 50 10 9 / L (7%), анемия - ниво на Hb под 110 g / L (78%), анемия - ниво на Hb под 80 g / l (16%).

Потискането на функцията на костния мозък (главно неутропения) е основният токсичен ефект, ограничаващ дозата на паклитаксел.

Неутропенията зависи по-малко от дозата на лекарството и повече от продължителността на приложението (по-изразена при 24-часова инфузия). Най-ниското ниво на неутрофили обикновено се наблюдава на 8-11-ия ден от лечението, а нормализирането настъпва на 22-ия ден. Повишаване на температурата е отбелязано при 12% от пациентите, инфекциозни усложнения - при 30% от пациентите. Леталният изход е регистриран при 1% от пациентите с диагноза сепсис, пневмония и перитонит. Най-честите инфекции, свързани с неутропения, са инфекции на пикочните и горните дихателни пътища.

С развитието на тромбоцитопения най-ниският брой тромбоцити обикновено се наблюдава на 8-9-ия ден от лечението. Кървенето (14% от случаите) е локално, честотата на появата им не е свързана с дозата и времето на приложение.

Честотата и тежестта на анемията не зависят от дозата и начина на приложение на паклитаксел. Преливане на червени кръвни клетки се изисква при 25% от пациентите, преливане на тромбоцити - при 2% от пациентите.

При пациенти със сарком на Kaposi, развил се на фона на СПИН, инхибирането на хемопоезата на костния мозък, инфекциите и фебрилната неутропения могат да се появят по-често и да имат по-тежко протичане.

Реакции на свръхчувствителност... Честотата и тежестта на реакциите на свръхчувствителност не зависят от дозата или начина на приложение на паклитаксел. При всички пациенти по време на клинични изпитвания е извършена адекватна премедикация преди приложението на паклитаксел. Реакции на свръхчувствителност се наблюдават при 41% от пациентите и се проявяват главно под формата на зачервяване (28%), обрив (12%), артериална хипотония (4%), задух (2%), тахикардия (2%) и артериална хипертония (1%). Тежки реакции на свръхчувствителност, които изискват терапевтична намеса (задух, налагащ използването на бронходилататори, артериална хипотония, изискваща терапевтична намеса, ангиоедем, генерализирана уртикария) са наблюдавани в 2% от случаите. Тези реакции вероятно са медиирани от хистамин. В случай на тежки реакции на свръхчувствителност, инфузията на лекарството трябва незабавно да се спре и да се започне симптоматично лечение и лекарството да не се прилага повторно.

Сърдечно-съдови. Артериална хипотония (12%, n \u003d 532) или хипертония и брадикардия (3%, n \u003d 537) са отбелязани по време на приложението на лекарството. Тежки нежелани реакции са наблюдавани в 1% от случаите, които включват синкоп, сърдечни аритмии (асимптоматична камерна тахикардия, bigeminy и пълен AV блок и синкоп), хипертония и венозна тромбоза. Един пациент със синкоп с 24-часова инфузия на паклитаксел в доза от 175 mg / m2 развива прогресивна, фатална хипотония.

По време на клинични изпитвания също са наблюдавани аномалии в ЕКГ (23%). В повечето случаи няма ясна връзка между употребата на паклитаксел и промените в ЕКГ, промените не са клинично значими или имат минимално клинично значение. При 14% от пациентите с нормални параметри на ЕКГ, преди включване в проучването, по време на лечението са се появили аномалии на ЕКГ.

Неврологични... Честотата и тежестта на неврологичните прояви са зависими от дозата, но те не се влияят от продължителността на инфузията. Периферна невропатия, проявяваща се главно под формата на парестезия, се наблюдава при 60% от пациентите, при тежка форма - при 3% от пациентите, в 1% от случаите е причина за прекратяване на лечението. Честотата на периферната невропатия се увеличава с увеличаване на общата доза паклитаксел. Симптомите обикновено се появяват след многократна употреба и се подобряват или изчезват в рамките на няколко месеца след спиране на лечението. Предшестващата невропатия поради предишно лечение не е противопоказание за терапия с паклитаксел.

Други сериозни неврологични разстройства, наблюдавани след приложение на паклитаксел (по-малко от 1% от случаите): припадъци като гранд мал, атаксия, енцефалопатия. Има съобщения за невропатия на нивото на вегетативната нервна система, довела до паралитична чревна обструкция.

Артралгия / миалгия са били отбелязани при 60% от пациентите и са били тежки при 8% от пациентите. Симптомите обикновено са преходни, появяват се 2-3 дни след приложението на паклитаксел и отзвучават в рамките на няколко дни.

Хепатотоксичност... Увеличения в серумните нива на AST, нивата на алкална фосфатаза и билирубин са наблюдавани съответно при 19% (n \u003d 591), 22% (n \u003d 575) и 7% (n \u003d 765). Описани са случаи на чернодробна некроза и енцефалопатия от чернодробен произход с фатален изход.

Стомашно-чревни... Гадене / повръщане, диария и мукозит са докладвани при 52; 38 и 31% от пациентите, съответно, са били леки или умерени. Мукозит се съобщава по-често при 24-часова инфузия, отколкото при 3-часова инфузия. В допълнение са наблюдавани явленията на чревна обструкция или перфорация, неутропеничен ентероколит (тифлит), мезентериална артериална тромбоза (включително исхемичен колит).

IV реакции на мястото на инжектиране (13%): локален оток, болка, еритем, втвърдяване. Тези реакции са по-чести след 24-часова инфузия, отколкото след 3-часова инфузия. Понастоящем не са известни специфични форми на лечение на реакции, свързани с екстравазацията на лекарството. Има съобщения за развитието на флебит и целулит с въвеждането на паклитаксел.

Други токсични прояви. Обратима алопеция се наблюдава при 87% от пациентите. Пълна загуба на коса се среща при почти всички пациенти между 14-ия и 21-ия ден от терапията. Имаше нарушение на пигментацията или обезцветяване на нокътното легло (2%). Преходни кожни промени също се наблюдават поради повишена чувствителност към паклитаксел. Оток се съобщава при 21% от пациентите, вкл. в 1% - в изразена форма, но тези случаи не са причина за прекратяване на лечението. В повечето случаи отокът е фокален и е свързан с болестта. Има съобщения за рецидив на радиационни кожни реакции.

Постмаркетингови данни за нежеланите реакции на паклитаксел (с монотерапия)

Честотата на нежеланите реакции се дава в съответствие със следната скала: много често (≥1 / 10); често (≥1 / 100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10000-<1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена при помощи доступных данных).

В допълнение към реакциите, идентифицирани в клинични изпитвания, след постмаркетинговия период са докладвани следните ефекти.

От страна на хемопоетичните органи: много рядко - остра миелоидна левкемия, миелодиспластичен синдром.

От имунната система: рядко - анафилактични реакции (включително фатални); много рядко - анафилактичен шок.

От нервната система: рядко - двигателна невропатия (водеща до лека слабост на крайниците); много рядко - объркване, конвулсии, замаяност, главоболие.

От страна на CCC: много рядко - предсърдно мъждене, суправентрикуларна тахикардия, шок.

От дихателната система: рядко - задух, плеврален излив, дихателна недостатъчност, интерстициална пневмония, белодробна фиброза, белодробна емболия; много рядко - кашлица.

От храносмилателния тракт: рядко - панкреатит; много рядко - псевдомембранозен колит, езофагит, запек, асцит, анорексия.

От страна на органа на зрението: много рядко - обратими лезии на зрителния нерв и / или зрително увреждане (ресничест скотом или очна мигрена), фотопсия, разрушаване на стъкловидното тяло на окото; неизвестна честота - оток на макулата.

От страна на органа на слуха: много рядко - загуба на слуха, шум в ушите, световъртеж (вестибуларно замайване), ототоксичност.

От страна на кожата, подкожната тъкан и кожните придатъци: рядко - сърбеж, обрив, ексфолиране на кожата, некроза и фиброза на кожата, кожни лезии, наподобяващи ефектите на лъчева терапия; много рядко - синдром на Стивънс-Джонсън, епидермална некролиза, мултиформен ексудативен еритем, ексфолиативен дерматит, уртикария, онихолиза; неизвестна честота - склеродермия, кожен лупус еритематозус.

От опорно-двигателния апарат: неизвестна честота - системен лупус еритематозус.

От страна на лабораторните параметри: рядко - повишаване на концентрацията на серумен креатинин.

Други: рядко - пневмония, сепсис, астения, общо неразположение, треска, дехидратация, периферен оток; неизвестна честота - синдром на туморен лизис.

Странични ефекти от комбинираната терапия

Паклитаксел + цисплатин в терапия на рак на яйчниците от първа линия

Честотата и тежестта на невротоксичност, артралгия / миалгия и свръхчувствителност са по-високи в сравнение с терапията с циклофосфамид и цисплатин. Напротив, проявите на миелосупресия са по-рядко срещани и по-слабо изразени, отколкото при употребата на циклофосфамид и цисплатин. Проявите на тежка невротоксичност, когато се използват в комбинация с цисплатин в доза 75 mg / m 2, се наблюдават по-рядко, когато се използва паклитаксел в доза 135 mg / m 2 под формата на 24-часова инфузия, отколкото когато се прилага в доза 175 mg / m 2 под формата на 3- почасова инфузия.

Паклитаксел + трастузумаб при терапия на рак на гърдата

Когато паклитаксел се използва в комбинация с трастузумаб в 1-ва линия на лечение за метастатичен рак на гърдата, следните нежелани реакции се наблюдават по-често, отколкото при монотерапия с паклитаксел: сърдечна недостатъчност, инфекции, студени тръпки, треска, кашлица, обрив, артралгия, тахикардия, диария, повишено кръвно налягане, кървене от носа, акне, херпесни изригвания, случайна травма, безсъние, ринит, синузит, реакции на мястото на инжектиране.

Използването на паклитаксел в комбинация с трастузумаб във втората терапевтична линия (след антрациклинови лекарства) доведе до увеличаване на честотата и тежестта на сърдечните аномалии (в редки случаи с фатален изход) в сравнение с монотерапията с паклитаксел. В повечето случаи нежеланите реакции са обратими след подходящо лечение.

Паклитаксел + доксорубицин при терапия на рак на гърдата

Има случаи на застойна сърдечна недостатъчност при пациенти, които преди това не са получавали химиотерапия. При пациенти, които са получавали курсове на химиотерапия по-рано, особено при използването на антрациклини, често се наблюдава сърдечна дисфункция, намаляване на фракцията на изтласкване на лявата камера и камерна недостатъчност. В редки случаи се наблюдава инфаркт на миокарда.

Паклитаксел + лъчева терапия

Съобщени са случаи на радиационен пневмонит при пациенти, на които едновременно е предписван паклитаксел и лъчетерапия.

Взаимодействие

Цисплатин. Според клинични проучвания, когато паклитаксел се прилага след инфузия на цисплатин, се наблюдава по-изразена миелосупресия и намаляване на клирънса на паклитаксел с около 33% в сравнение с обратната последователност на приложение (паклитаксел преди цисплатин).

Доксорубицин. Когато паклитаксел се използва с доксорубицин, серумните нива на доксорубицин и неговия активен метаболит доксорубицинол могат да се повишат. Нежеланите реакции като неутропения и стоматит са по-изразени при употребата на паклитаксел преди приложението на доксорубицин, както и при по-дълга инфузия от препоръчаната.

Субстрати, индуктори и инхибитори на изоензими CYP2C8 и CYP3A4. Паклитаксел се метаболизира с участието на изоензими CYP2C8 и CYP3A4, следователно трябва да се внимава, когато се използва паклитаксел по време на лечение със субстрати (например мидазолам, буспирон, фелодипин, ловастатин, елетриптан, силденафил, симвастатин, триазолам, репаглинид и розиглитазон), индуктори (например рифампинпин) или инхибитори (напр. еритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, кетоконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир) на тези изоензими.

В изследванията инвитро кетоконазол инхибира биотрансформацията на паклитаксел. Циметидин, ранитидин, дексаметазон, дифенхидрамин не повлияват свързването на паклитаксел с протеините в кръвната плазма.

Предозиране

Симптоми: миелосупресия, периферна невротоксичност, мукозит.

Лечение: симптоматично. Конкретният антидот е неизвестен.

Начин на приложение

I / O (инфузия).

Предпазни мерки за паклитаксел

Лечението трябва да се извършва от лекар с опит в химиотерапията и при условията, необходими за овладяване на усложненията. Постоянното проследяване на периферната кръв, кръвното налягане, сърдечната честота и други параметри на жизнените функции е задължително (особено по време на първоначалната инфузия или през първия час на приложение).

Когато се използва паклитаксел в комбинация с цисплатин, първо трябва да се даде паклитаксел, последван от цисплатин.

За да се избегне развитието на тежки реакции на свръхчувствителност (и за подобряване на поносимостта), всички пациенти трябва да бъдат предварително подготвени с GCS, антихистамини и хистаминови Н2 рецепторни блокери преди инфузия.

Анафилаксия и тежки реакции на свръхчувствителност

При употребата на паклитаксел, въпреки премедикацията, по-малко от 1% от пациентите са имали сериозни реакции на свръхчувствителност. Честотата и тежестта на такива реакции не зависят от дозата и схемата на приложение на лекарството. С развитието на тежки реакции най-често се наблюдават задушаване, горещи вълни, болки в гърдите, тахикардия, както и болки в корема, болки в крайниците, повишено изпотяване и повишено кръвно налягане. Ако се развият тежки реакции на свръхчувствителност, приложението на паклитаксел трябва да се спре незабавно и при необходимост да се предпише симптоматично лечение. В такива случаи не трябва да се предписват многократни курсове на лечение с паклитаксел.

Реакции на мястото на инжектиране

По време на интравенозно приложение на паклитаксел на мястото на инжектиране се наблюдават следните реакции (обикновено леки): оток, болка, еритем, чувствителност, втвърдяване, кръвоизлив, които могат да доведат до развитие на целулит. Такива реакции са по-чести при 24-часова инфузия, отколкото при 3-часова инфузия. В някои случаи началото на подобни реакции се наблюдава както по време на инфузията, така и 7-10 дни след нея.

Миелосупресия

Потискането на функцията на костния мозък (главно неутропения) зависи от дозата и режима на употреба на лекарството и е основната токсична реакция, ограничаваща дозата на лекарството. При пациенти с анамнеза за предходна рентгенова терапия, неутропенията се развива по-рядко и в по-лека степен и не се влошава, тъй като лекарството се натрупва в тялото.

При пациенти с рак на яйчниците рискът от бъбречна недостатъчност е по-висок при комбинацията от паклитаксел + цисплатин в сравнение с монотерапия с цисплатин.

Инфекциите са много чести и понякога фатални, включително сепсис, пневмония и перитонит. Инфекциите на пикочните и горните дихателни пътища са отбелязани като най-честите усложнени инфекции. Имуносупресираните пациенти (пациенти с HIV инфекция и пациенти със СПИН-свързан сарком на Kaposi) са имали поне една опортюнистична инфекция.

За пациенти с тежка неутропения се препоръчва поддържаща грижа, включително гранулоцитен фактор, стимулиращ колонията.

Намаляване на броя на тромбоцитите под 100 · 10 9 / L е отбелязано поне веднъж по време на терапията с паклитаксел, понякога броят на тромбоцитите е под 50 · 10 9 / L. Имаше и случаи на кървене, повечето от които локални и честотата на появата им не беше свързана с дозата на паклитаксел и схемата на приложение.

Когато се използва паклитаксел, е необходимо редовно да се проследява кръвната картина. Не трябва да се предписва на пациенти със съдържание на неутрофили по-малко от 1,5 10 9 / l и по-малко от 1,0 10 9 / l със сарком на Kaposi, причинен от СПИН и брой на тромбоцитите под 100 10 9 / l (75 10 9 / l при пациенти със сарком на Kaposi, свързан със СПИН). С развитието на тежка неутропения (броят на неутрофилите е по-малък от 0,5 · 10 9 / l) за повече от 7 дни с последващи курсове на лечение, дозата паклитаксел трябва да се намали с 20% (при пациенти със сарком на Kaposi, свързан със СПИН - с 25%).

Ефект върху CVS

Намаляването, повишаването на кръвното налягане и брадикардията, наблюдавани по време на приложението на паклитаксел, обикновено са асимптоматични и в повечето случаи не изискват лечение. Обикновено през първите 3 часа на инфузията се наблюдава намаляване на кръвното налягане и брадикардия.

Има и случаи на ЕКГ аномалии под формата на нарушения на реполяризацията, като синусова тахикардия, синусова брадикардия и ранни екстрасистоли.

В тежки случаи лечението с паклитаксел трябва да бъде спряно или прекратено. Препоръчва се мониторинг на жизнените показатели, особено през първия час на инфузия на лекарството. Ако паклитаксел се използва в комбинация с трастузумаб или доксорубицин за лечение на метастатичен рак на гърдата, се препоръчва проследяване на сърдечната функция.

Съобщавани са случаи на тежки нарушения на сърдечната проводимост при лечение с паклитаксел. Ако се открият симптоми на нарушена сърдечна проводимост, на пациентите трябва да се предпише подходяща терапия заедно с непрекъснато ЕКГ мониториране на CVS.

Ако се появят значителни нарушения в сърдечната проводимост по време на лечението с паклитаксел, трябва да се предпише подходящо лечение и с последващото му приложение да се извършва непрекъснато наблюдение на сърдечната функция.

Ефекти върху нервната система

Честотата и тежестта на нарушенията на нервната система са главно зависими от дозата. Периферната невропатия е често срещана при паклитаксел и обикновено е лека. Честотата на периферна невропатия се увеличава с натрупването на лекарството в тялото. Случаите на парестезия често се наблюдават като хиперестезия. При тежка невропатия, по време на последващи курсове на лечение, се препоръчва да се намали дозата на паклитаксел с 20% (при пациенти със свързан със СПИН сарком на Капоши с 25%). Периферната невропатия може да е причина за прекратяване на терапията с паклитаксел. Симптомите на невропатия намаляват или напълно изчезват в рамките на няколко месеца след прекратяване на лекарствената терапия. Развитието на невропатия не е противопоказание за приложението на паклитаксел.

Рядко има случаи на нарушение на зрителния нерв, предизвикано от потенциал при пациенти с трайно увреждане на зрителния нерв.

Трябва да се обмислят възможните ефекти на етанола, съдържащ се в паклитаксел като концентрат за инфузионен разтвор.

Ефект върху храносмилателния тракт

Случаите на гадене / повръщане / диария, лек до умерен мукозит са много чести при всички пациенти. Честотата на мукозит зависи от режима на паклитаксел и е по-честа при 24-часова инфузия, отколкото при 3-часова инфузия. Редки случаи на неутропеничен ентероколит (тифлит), въпреки едновременното приложение на гранулоцитен колониестимулиращ фактор, са наблюдавани при пациенти, използващи паклитаксел самостоятелно и в комбинация с други химиотерапевтични лекарства.

Чернодробна недостатъчност

Пациентите с чернодробно увреждане са изложени на особен риск от развитие на свързани с токсичността странични ефекти, особено миелосупресия степен 3-4. Трябва да се внимава да се следи състоянието на пациента и, ако е необходимо, да се обмисли коригиране на дозата на паклитаксел.

Радиационен пневмонит

Съобщава се за радиационен пневмонит при съпътстваща лъчева терапия.

Контрацепция. Пациентите, които са на лечение с паклитаксел и поне 3 месеца след края на терапията, трябва да използват надеждни методи за контрацепция.

Въздействие върху способността за участие в потенциално опасни дейности. По време на периода на лечение е показано, че се въздържа от участие в потенциално опасни дейности, които изискват повишена концентрация на внимание и скорост на психомоторни реакции.

специални инструкции

Трябва да се внимава при работа с паклитаксел, както и с други противоракови лекарства. Приготвянето на разтвори трябва да се извършва от обучен персонал в специално обособено място, като се спазват защитни мерки (включително ръкавици, маски). В случай на контакт на лекарството с кожата или лигавиците е необходимо лигавиците да се измият добре с вода, а кожата със сапун и вода.

Фармакокинетика на лекарството Паклитаксел "Ebeve"

След приложение на лекарството се наблюдава двуфазно намаляване на концентрацията на паклитаксел в кръвната плазма.

Фармакокинетиката на паклитаксел е проучена, когато лекарството е приложено в рамките на 3 и 24 часа в дози от 135 mg / m 2 и 175 mg / m 2. Средната продължителност на полуживота в терминалната фаза е 3-52,7 часа, а средният общ клирънс от тялото е 11,6-24,0 l / h m 2. Вероятно общият клирънс на паклитаксел от тялото намалява с повишаване на концентрацията му в кръвната плазма. Средният равновесен обем на разпределение на паклитаксел е 198-688 L / m 2, което показва широко екстраваскуларно разпределение и / или тъканно свързване. С инфузия с продължителност 3:00, фармакокинетиката на паклитаксел е нелинейна. С увеличаване на дозите с 30% (от 135 mg / m 2 на 175 mg / m 2), максималната концентрация в кръвната плазма, максималната концентрация и площта под фармакокинетичната крива AUC → ∞ се увеличават със 75% и 81%.

След въвеждането на паклитаксел в доза 100 mg / m2 чрез 3-часова инфузия средната Cmax при 19 пациенти със сарком на Kaposi е 1530 ng / ml (диапазон 761-2860 ng / ml), средната площ под фармакокинетичната крива е 5619 ng h / ml (диапазон 2609-9428 ng h / ml), клирънс - 20,6 l / h m 2 (диапазон 11-38 l / h m 2), обем на разпределение - 291 l / m 2 (диапазон 121 - 638 l / m 2 ), а полуживотът в крайната фаза е 23,7 часа (диапазон 12-33 часа).

Интрасубектната вариабилност при системна експозиция на паклитаксел е минимална. При няколко курса на лечение не са открити признаци на натрупване на паклитаксел.

Резултатите от in vitro проучвания показват, че 89-98% от паклитаксел се свързва с човешките плазмени протеини. Наличието на циметидин, ранитидин, дексаметазон или дифенхидрамин не влияе върху свързването на паклитаксел с протеини.

Метаболизмът на паклитаксел при хора не е проучен. От 1,3% до 12,6% от приложената доза се екскретира в урината непроменена, което показва интензивен не бъбречен клирънс. Вероятно паклитаксел се метаболизира в черния дроб с участието на изоензими от системата цитохром Р450 и се екскретира в жлъчката. След приложение на паклитаксел, белязан с радиоактивен изотоп, средно 26%, 2% и 6% от радиоактивността се екскретират във фекалиите като 6α-хидроксипаклитаксел, 3 "-р-хидроксипаклитаксел и 6α-3" р-дихидроксипаклитаксел, съответно. Образуването на тези хидроксилирани метаболити се катализира съответно от изоензимите CYP2C8, CYP3A4 и заедно CYP2C8 + CYP3A4. Ефектът на бъбречната и чернодробната дисфункция върху фармакокинетиката на паклитаксел след 3-часова инфузия не е официално проучен. Фармакокинетичните параметри при един пациент, който се нуждае от хемодиализа и е лекуван с паклитаксел в доза 135 mg / m2 чрез 3-часова инфузия, не се различават от тези при пациенти без бъбречно увреждане.

При комбинираната употреба на паклитаксел и доксорубицин се наблюдава увеличаване на продължителността на разпределение и елиминиране на доксорубицин и неговите метаболити. Когато паклитаксел се прилага веднага след доксорубицин, общата плазмена експозиция на доксорубицин е с 30% по-висока, отколкото когато паклитаксел се прилага 24 часа след доксорубицин.

Основни физични и химични свойства

Прозрачен безцветен или светложълт разтвор.

Показания за употребата на паклитаксел

• Рак на яйчниците (химиотерапия от първа линия за лечение на рак на яйчниците, както и в комбинация с цисплатин за напреднало заболяване или за остатъчни тумори (по-големи от 1 см) след лапаротомия; химиотерапия от втора линия за метастатичен рак на яйчниците, когато стандартната терапия с платина е неефективна).
• Рак на гърдата (адювантна химиотерапия на пациенти с увреждане на лимфните възли след стандартна комбинирана терапия с антрациклини или циклофосфамиди, първична химиотерапия за локално или метастатичен рак на гърдата в комбинация с антрациклини или в комбинация с трастузумаб в случай на HER-2 + онкопротеинов супекспрезин, открит чрез имунохистохимичен метод (3) или при наличие на противопоказания за терапия с антрациклини; монотерапия на метастатичен рак на гърдата при пациенти, които не са кандидати за стандартна терапия с антрациклини, или в случай на неефективност на предходна терапия с антрациклини).
• Напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) (комбинирана химиотерапия с цисплатин, ако не е възможна операция и / или лъчева терапия).
• Сарком на Капоши при пациенти със СПИН (терапия от втора линия на напреднал сарком на Капоши в случай на неефективност на предходна терапия с липозомни антрациклини).

Противопоказания при използване на паклитаксел

Свръхчувствителност към паклитаксел или други компоненти на лекарството, особено към полиетоксилирано рициново масло. Паклитаксел е противопоказан по време на бременност и кърмене. Неутропения от предварително лечение (първоначален брой неутрофили<1,5 × 109 / л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов <1 × 109 / л), тромбоцитопения (<100 × 109 / л). Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши. Тяжелые нарушения функции печени.

Дозировка и приложение на паклитаксел

Преди да започнат лечението с лекарството, всички пациенти трябва да получат премедикация с GCS, антихистамини и антагонисти на Н2-рецепторите, например, съгласно следната схема:

Наркотик	Доза	Час на получаване
Дексаметазон	20 mg перорално или (8-20 mg перорално в случай на сарком на Капоши)	За перорално приложение: приблизително 6 и 12:00 преди приложението на паклитаксел. Когато се прилага интравенозно: 30-60 минути преди приложението на паклитаксел.
Димедрол (Или еквивалентен антихистамин)	50 mg IV	След 30-60 минути преди приложение на паклитаксел
Циметидин или ранитидин	300 mg IV 50 mg IV	След 30-60 минути преди приложение на паклитаксел

Паклитаксел може да се използва както като монотерапия, така и в комбинация с други противоракови лекарства. Дозата и режимът на лекарството се избират индивидуално.

За да се предотвратят тежки реакции на свръхчувствителност, всички пациенти трябва да бъдат предварително подготвени с кортикостероиди, блокери на хистаминовите Н1 и Н2 рецептори. Препоръчителният режим на премедикация е 20 mg дексаметазон (или негов еквивалент) през устата приблизително 12 часа и 6 часа преди приложението на Paclitaxel Ebeve, 50 mg дифенхидрамин (или негов еквивалент) IV и 300 mg циметидин или 50 mg ранитидин IV 30-60 минути преди приложението на лекарството Паклитаксел "Ebeve".

Първа линия химиотерапия за рак на яйчниците
Препоръчва се комбинация от паклитаксел и цисплатин. Паклитаксел се прилага в доза 175 mg / m2 телесна повърхност за 3-часова интравенозна инфузия или в доза 135 mg / m2 за 24-часова интравенозна инфузия, последвана от цисплатин в доза 75 mg / m2. Интервалите между курсовете са 3 седмици.

Втора линия химиотерапия за рак на яйчниците

Адювантна химиотерапия за рак на гърдата

Паклитаксел се прилага след химиотерапия с антрациклини и циклофосфамид. Препоръчва се прилагане на паклитаксел в доза 175 mg / m2 IV в продължение на 3 часа.4 курса с интервали между курсовете - 3 седмици.

Първа линия химиотерапия за рак на гърдата

В случай на комбинирана употреба с доксорубицин (в доза 50 mg / m2 телесна повърхност), паклитаксел трябва да се прилага 24 часа след доксорубицин.

В случай на комбинирана употреба с трастузумаб, паклитаксел се препоръчва да се прилага в доза 175 mg / m2 телесна повърхност чрез 3-часова интравенозна инфузия с интервал между курсовете от 3 седмици. Паклитаксел може да се прилага в деня след първата доза трастузумаб или веднага след следващите дози, ако предишните дози трастузумаб са се понасяли добре.

Втора линия химиотерапия за рак на гърдата

Химиотерапия за напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб

Препоръчва се комбинация от паклитаксел и цисплатин. Паклитаксел се прилага в доза 175 mg / m2 телесна повърхност чрез 3-часова интравенозна инфузия, след което цисплатин се прилага в доза 80 mg / m2. Интервалите между курсовете са 3 седмици.

Химиотерапия за сарком на Капоши на фона на СПИН

Препоръчва се прилагане на паклитаксел в доза от 100 mg / m2 чрез 3-часова интравенозна инфузия. Интервалите между курсовете са 2 седмици.
Следващите дози паклитаксел се определят индивидуално, в зависимост от поносимостта на терапията. Следващата доза паклитаксел може да се прилага само след увеличаване на броя на неутрофилите до ≥1500 клетки / μL (≥1000 клетки / μL в случай на саркома на Kaposi) и тромбоцити до\u003e 100 000 клетки / mm3 (\u003e 75 000 клетки / mm3 в случай на саркома на Kaposi) ... Пациенти, които са претърпели тежка неутропения (броят на неутрофилите по-малък от 500 клетки / μl за 7 дни или повече) или тежка периферна невропатия, следните дози се намаляват с 20% (25% в случай на саркома на Капоши).

Понастоящем няма достатъчно данни за разработване на препоръки за коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане.

Пациенти с тежко нарушена чернодробна функция не трябва да получават паклитаксел.

Правила за приготвяне на инфузионен разтвор

Когато подготвяте, съхранявате и администрирате Paclitaxel Ebeve, трябва да използвате оборудване, което не съдържа PVC: например стъкло, полипропилен или полиолефин.

Разтвор на лекарството се приготвя чрез разреждане на концентрата до крайна концентрация на паклитаксел от 0,3 до 1,2 mg / ml. Следното може да се използва като разреден разтвор: 0,9% разтвор на натриев хлорид, 5% разтвор на декстроза, 5% разтвор на декстроза в 0,9% разтвор на натриев хлорид, 5% разтвор на декстроза в разтвор на Рингер. Приготвените разтвори могат да станат опалесцентни поради носещата основа, налична в дозираната форма. При инжектиране на лекарството трябва да се използва система с мембранен филтър (размер на порите не повече от 0,22 μm).

Инфузионните разтвори, приготвени чрез разреждане на Paclitaxel Ebeve с 0,9% разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на декстроза, са физически и химически стабилни в продължение на 51 часа, ако се съхраняват при 25 ° C и 14 дни, ако се съхраняват при 5 ° ОТ. От микробиологична гледна точка инфузионният разтвор трябва да се прилага веднага след приготвянето. Ако разтворът не се използва веднага след приготвянето, времето за съхранение не трябва да надвишава 24 часа при 2 ° до 8 ° C, освен ако разтворът не е приготвен при контролирани асептични условия.

За да се намали рискът от образуване на утайки, инфузионният разтвор трябва да се инжектира веднага след разтваряне и да се избягва прекомерно разклащане, вибрации и раздвижване.
Инфузионният комплект трябва да се изплакне добре преди употреба. По време на приложението е необходимо редовно да се следи появата на разтвора и да се спира инфузията, ако се открие утайка.

Странични ефекти от лекарството Паклитаксел

Приложение на лекарството Паклитаксел "Ebeve" може да предизвика нежелани реакции:

От хемопоетичната система: много често - миелосупресия, неутропения, тромбоцитопения, анемия, левкопения, кървене; рядко фебрилна неутропения; много рядко - остра миелоидна левкемия, миелодиспластичен синдром.

От нервната система: много често - невротоксични ефекти (главно периферна невропатия), парестезия; рядко - двигателни невропатии (умерена слабост на дисталните мускули, затруднено изпълнение на прецизни движения); много рядко - вегетативна невропатия (водеща до паралитична чревна обструкция и ортостатична хипотония), големи епилептични припадъци (grand mal), конвулсии, енцефалопатия, замаяност, главоболие, объркване, атаксия.

От страна на сърдечно-съдовата система: често - брадикардия, понижаване на кръвното налягане; рядко - кардиомиопатия, асимптоматична камерна тахикардия, AV блок, синкоп, повишено кръвно налягане, миокарден инфаркт, съдова тромбоза, тромбофлебит; много редки - предсърдно мъждене, суправентрикуларна тахикардия, шок.

От сетивата: много рядко - увреждане на зрителния нерв и / или зрително увреждане (ресничест скотом), загуба на слуха, шум в ушите, световъртеж.

От дихателната система: рядко - задух, плеврален излив, интерстициална пневмония, белодробна фиброза, белодробна емболия, дихателна недостатъчност, лъчев пневмонит при пациенти, едновременно подложени на лъчева терапия; много рядко - кашлица.

От храносмилателната система: много чести - гадене, повръщане, диария, възпаление на лигавиците; рядко - панкреатит, перфорация на червата, исхемичен колит; много рядко - анорексия, запек, мезентериална тромбоза, псевдомембранозен колит, езофагит, асцит, неутропеничен колит, чернодробна некроза, чернодробна енцефалопатия (има единични съобщения за фатален изход).

От страна на кожата и кожните придатъци: много често - алопеция; често - преходни малки промени в ноктите и кожата (нарушение на пигментацията, обезцветяване на нокътното легло); рядко - сърбеж по кожата, обриви, еритем; много рядко - синдром на Stevens-Johnson (улцерация на лигавицата на устата, гърлото, очите, гениталиите, други области на кожата и лигавиците), епидермална некролиза, еритема мултиформе, ексфолиативен дерматит, уртикария, онихолиза.

От опорно-двигателния апарат: много често - артралгия, миалгия.

От имунната система: много чести - инфекции (главно на пикочните пътища и горните дихателни пътища); рядко - сериозни реакции на свръхчувствителност, изискващи терапевтични мерки (а именно понижаване на кръвното налягане, ангиоедем, синдром на дихателен дистрес, генерализирана уртикария, втрисане, болки в гърба, болки в гърдите, тахикардия, коремна болка, болка в крайниците, силно изпотяване, повишено кръвно налягане) рядко - анафилатоидни реакции.

От страна на лабораторните параметри: често - повишаване на активността на чернодробните трансаминази, повишаване на концентрацията на алкална фосфатаза, билирубин, креатинин в кръвния серум.

Местни реакции: често - болка, локализиран оток, еритем, втвърдяване и пигментация на кожата на мястото на инжектиране; екстравазацията може да причини възпаление и некроза на подкожната тъкан.

Други: рядко - астения, треска, дехидратация, обща слабост.

Противопоказания при използване на лекарството Паклитаксел

Противопоказания за употребата на лекарството Паклитаксел "Ebeve" са:

• свръхчувствителност към лекарствените компоненти;
• свръхчувствителност към други лекарства, чиято дозирана форма включва полиоксилно рициново масло;
• начален брой на неутрофилите под 1500 / μl при пациенти със солидни тумори;
• първоначален (или регистриран по време на лечението) брой на неутрофилите под 1000 / μl при сарком на Капоши при пациенти със СПИН; бременност;
• кърмене (кърмене);
• детството (безопасността и ефективността не са установени).

Да се \u200b\u200bизползва с повишено внимание при пациенти с инхибиране на хемопоезата на костния мозък (включително след химиотерапия или лъчетерапия), чернодробна недостатъчност, остри инфекциозни заболявания (включително херпес зостер, варицела, херпес), тежка коронарна артериална болест, с инфаркт анамнеза за миокард с аритмия.

Приложение по време на бременност или кърмене

Няма налична информация за лечение с паклитаксел за бременни жени. Подобно на други цитотоксични лекарства, паклитаксел може да навреди на плода и поради това не трябва да се прилага по време на бременност.

Жените и мъжете трябва да използват контрацептиви за предотвратяване на бременност по време на лечението с паклитаксел и поне 6 месеца след края на лечението с паклитаксел и да информират незабавно лекаря, ако настъпи бременност.

Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с паклитаксел.

Ако е необходимо, извършете криоконсервация на сперматозоиди при мъже, преди да започнете лечение с паклитаксел поради възможното развитие на безплодие.

Деца и наркотици

Безопасността и ефикасността на паклитаксел при деца не са установени, поради което паклитаксел не се препоръчва за употреба при тази категория пациенти.

Характеристики на употребата на лекарството Паклитаксел

Лечението с паклитаксел трябва да се наблюдава от квалифициран онколог с опит в употребата на противоракови химиотерапевтични средства. Тъй като могат да възникнат сериозни реакции на свръхчувствителност, трябва да има на разположение подходящо оборудване за реанимация.

Тъй като е възможна екстравазация по време на приложението на лекарството, препоръчително е внимателно да се следи зоната на инфузия за признаци на възможна инфилтрация.

Преди приложението на паклитаксел, пациентите трябва да получат премедикация с кортикостероиди, антихистамини и антагонисти на Н2-рецепторите.

Когато се използва в комбинация с цисплатин, паклитаксел трябва да се прилага на цисплатин.

Тежки реакции на свръхчувствителност, характеризиращи се с задух, артериална хипотония (изискващи подходящи терапевтични мерки), ангиоедем и генерализирана уртикария са наблюдавани при по-малко от 1% от пациентите, получаващи паклитаксел след адекватна премедикация. Тези симптоми е вероятно да бъдат медиирани от хистамин реакции. В случай на тежки реакции на свръхчувствителност, лекарството трябва да бъде прекратено незабавно и да започне симптоматично лечение и лекарството да не се прилага повторно.

Инхибирането на функцията на костния мозък (главно неутропения) е основният токсичен ефект, ограничаващ дозата на лекарството. По време на лечението с паклитаксел е необходимо да се контролира съдържанието на кръвни клетки поне 2 пъти седмично. Повторното приложение на лекарството е разрешено само след увеличаване на броя на неутрофилите до ниво ≥ 1,5 × 109 / L (≥ 1,0 × 109 / L в случай на саркома на Капоши), а на тромбоцитите - до ниво ≥ 100 × 109 / L (≥ 75 × 109 / l в случай на сарком на Капоши). По време на клинични проучвания повечето пациенти със саркома на Kaposi са получавали гранулоцитен колониестимулиращ фактор (G-CSF).

Рискът от токсични ефекти (по-специално миелосупресия степен III-IV) е по-висок при пациенти с нарушена чернодробна функция. С въвеждането на паклитаксел чрез 3-часова инфузия няма увеличаване на токсичните ефекти при пациенти с лека чернодробна дисфункция. Въпреки това, при по-продължително приложение на паклитаксел, пациентите с умерено чернодробно увреждане могат да получат по-изразена миелосупресия. Пациенти с тежко нарушена чернодробна функция не трябва да получават паклитаксел. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на дълбока миелосупресия. Към днешна дата няма достатъчно данни за разработване на препоръки за коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане. Няма налична информация за лечение с паклитаксел при пациенти с тежка холестаза. Пациенти с тежко бъбречно увреждане не трябва да се лекуват с паклитаксел.

Рядко се съобщава за тежки нарушения на сърдечната проводимост при паклитаксел. Когато се появят, е необходимо да се предпише подходящо лечение, а в случай на по-нататъшно приложение на лекарството трябва да се извършва непрекъснато проследяване на сърдечната функция. Препоръчва се да се наблюдават жизненоважни функции на тялото през първия час на приложение на паклитаксел. С въвеждането на паклитаксел е възможно развитието на артериална хипотония, артериална хипертония и брадикардия.

Тежките сърдечно-съдови нарушения са по-чести при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб, отколкото при тези с рак на гърдата или яйчниците. По време на клинични проучвания е отбелязан един случай на сърдечна недостатъчност след терапия с паклитаксел при пациент със сарком на Капоши, пациент със СПИН.

Когато паклитаксел се използва в комбинация с доксорубицин или трастузумаб за първична химиотерапия при метастатичен рак на гърдата, трябва да се внимава за контрол на сърдечната функция. Пациентите, които са кандидати за такава комбинирана терапия, трябва да преминат задълбочен сърдечен преглед преди започване на лечението, включително ЕКГ и ехокардиография, както и MUGA сканиране. По време на лечението е необходимо редовно да се наблюдава функцията на сърцето (например на всеки 3 месеца). Такова наблюдение позволява навременно откриване на развитието на сърдечна дисфункция. При вземане на решение за честотата на контрол на камерната функция е необходимо да се вземе предвид кумулативната доза на антрациклини (в mg / m 2). Ако резултатите от теста показват сърдечна дисфункция, дори асимптоматична, потенциалната полза от продължаване на лечението трябва внимателно да се прецени спрямо възможния риск от сърдечно увреждане, понякога необратимо. Ако комбинираната химиотерапия продължи, е необходимо да се наблюдава сърдечната функция по-често (на всеки 1-2 курса).

Въпреки че периферната невропатия е често срещан страничен ефект от лечението с паклитаксел, тежката невропатия е рядка. При тежки случаи се препоръчва да се намалят всички следващи дози паклитаксел с 20% (25% в случай на саркома на Капоши). Периферната невропатия може да се развие след първия курс на терапия и да стане по-тежка при продължаване на лечението с паклитаксел. Тежка невротоксичност се наблюдава по-често при пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб и рак на яйчниците, които са получили първа линия химиотерапия с паклитаксел като 3-часова инфузия в комбинация с цисплатин, отколкото при пациенти, които са получавали паклитаксел или циклофосфамид самостоятелно, последван от цисплатин. Сензорните нарушения обикновено отшумяват или изчезват в рамките на няколко месеца след прекратяване на терапията с паклитаксел. Съществуващата невропатия поради предишна химиотерапия не е противопоказание за лечение с паклитаксел.

Тъй като Паклитаксел Ebeve съдържа етанол, трябва да се имат предвид възможните му ефекти върху централната нервна система и други ефекти.

Препаратът съдържа полиоксилно рициново масло, което може да причини тежки алергични реакции.

Трябва да се вземат всички мерки за предотвратяване на интраартериалното приложение на паклитаксел, тъй като експериментите с животни показват тежки тъканни реакции след интраартериално приложение на лекарството.

Има единични случаи на псевдомембранозен колит, особено при пациенти, които не са получавали съпътстваща антибиотична терапия. Това трябва да се вземе предвид при диференциалната диагноза в случай на тежка или персистираща диария по време или малко след лечение с паклитаксел.

Съобщени са случаи на интерстициален пневмонит при химиотерапия с паклитаксел в комбинация с лъчева терапия на белодробната област, независимо от тяхната последователност.

При пациенти със сарком на Kaposi рядко се наблюдава тежко възпаление на лигавиците. В случай на тежки реакции, дозата паклитаксел се намалява с 25%.

Когато се използва паклитаксел в комбинация с други антинеопластични лекарства (цисплатин, доксорубицин, трастузумаб), е необходимо да се вземат предвид препоръките за употребата на тези лекарства.

Способността да се влияе на скоростта на реакция при шофиране или работа с други механизми

По време на лечението с паклитаксел човек трябва да се въздържа от потенциално опасни дейности, които изискват повишена концентрация на внимание и скорост на психомоторни реакции. Трябва да се има предвид, че паклитаксел "Ebeve" съдържа етанол и някои странични ефекти могат да повлияят отрицателно върху способността за шофиране или работа с машини.

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Премедикацията с циметидин не влияе върху клирънса на паклитаксел.

За комбинирана химиотерапия от първи ред при рак на яйчниците, паклитаксел трябва да се инжектира в цисплатин. В този случай профилът на безопасност на паклитаксел не се различава от този на монотерапията. Ако се прилага паклитаксел след цисплатин, се наблюдава по-тежка миелосупресия и клирънсът на паклитаксел се намалява с приблизително 20%. Рискът от развитие на бъбречна недостатъчност при пациенти с рак на яйчниците, получаващи комбинирана терапия с паклитаксел и цисплатин, е по-висок, отколкото при монотерапия с цисплатин.

Тъй като елиминирането на доксорубицин и неговите активни метаболити може да намалее с по-кратък интервал от време между паклитаксел и доксорубицин, паклитаксел трябва да се прилага 24 часа след доксорубицин при първична химиотерапия за метастатичен рак на гърдата.

Метаболизмът на паклитаксел се катализира частично от изоензимите CYP2C8 и CYP3A4 на цитохромната Р450 система. Клиничните проучвания показват, че основната метаболитна трансформация при хората е CYP2C8-медиираното превръщане на паклитаксел в 6α-хидроксипаклитаксел. Едновременната употреба на кетоконазол, мощен инхибитор на CYP3A4, не забавя елиминирането на паклитаксел от тялото, така че и двете лекарства могат да се използват едновременно без корекция на дозата. Информацията за потенциалното взаимодействие на паклитаксел с индуктори и инхибитори на CYP3A4 е ограничена, поради което е необходимо повишено внимание при едновременно приложение на инхибитори (например кетоконазол и други противогъбични производни на имидазол, еритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, клопидогрел, циметидин витривин, ритовир) (напр. рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ефавиренц, невирапин) изоензими CYP2C8 и CYP3A4.

Фармакокинетичните проучвания на паклитаксел при пациенти със сарком на Kaposi, които са получавали съпътстваща терапия с няколко лекарства, показват значително намаляване на системния клирънс на паклитаксел при едновременна употреба на нелфинавир и ритонавир, но не и на индинавир. Няма достатъчно информация за взаимодействието на паклитаксел с други протеазни инхибитори. Следователно, паклитаксел трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, получаващи едновременно терапия с протеазни инхибитори.

Несъвместимост с паклитаксел

Полиоксилното рициново масло, което е част от Ebeve Paclitaxel, може да причини извличане на DEHP от пластифициран PVC. Интензивността на този процес зависи от продължителността на действието и концентрацията на рициново масло. Следователно е необходимо да се подготвят, съхраняват и прилагат инфузионни разтвори, като се използват контейнери и системи без PVC.

Да не се използва с разтворители, различни от посочените в раздела "Дозировка и приложение".

Условия за съхранение

Не изисква специални условия за съхранение.

Да се \u200b\u200bпази далеч от деца.

Опаковка

Прозрачна стъклена бутилка, запечатана с халобутилова гумена запушалка с покритие с флуорополимер и алуминиева капачка за кримпване; 5 ml (30 mg) или 16,7 ml (100 mg), или 25 ml (150 mg), или 35 ml (210 mg) или 50 ml (300 mg) във флакон; 1 бутилка в картонена кутия.

Паклитаксел е лекарство с противотуморни свойства, произведено по полусинтетичен метод, базиран на естествени суровини, получени от Taxus baccata, ягодови тис - махагон от семейство тис.

Основната област на приложението му лежи в равнината на онези лекарства, които се предписват за химиотерапия при пациенти с рак. Това антинеопластично средство е включено в схеми за лечение на злокачествени лезии на белите дробове, ларинкса, лигавиците на носоглътката и устната кухина, при рак на гърдата, онкологични заболявания на яйчниците и др.

Това лекарство, като мощен митотичен инхибитор, има стимулиращ ефект върху процесите, при които молекулите на димерния тубулин участват в сглобяването на микротубули. Употребата на паклитаксел също допринася за стабилизирането на тяхната структура и води до намаляване на скоростта на динамична реорганизация в междуфазния етап, което причинява нарушение на клетъчната миотична функция. В резултат на прилагането му възникването на анормални клъстери, създадени от микротубули, се индуцира по време на целия жизнен цикъл на клетките, а освен това в процеса на митоза се образуват множество звездни клъстери от микротубули.

В ход е по-нататъшното разработване на нови режими и комбинаторни характеристики на приложението на това лекарство, което е много обещаващо по отношение на осигуряването на висока индивидуализация на химиотерапията, базирана на молекулярно генетичното типизиране на туморни образувания.

, , , , , , ,

ATX код

L01CD01 Паклитаксел

Активни съставки

Паклитаксел

Фармакологична група

Антинеопластични средства на растителна основа

фармакологичен ефект

Цитостатични лекарства

Антинеопластични лекарства

Показания за употребата на паклитаксел

Показанията за употреба на паклитаксел се дължат на високата степен на неговата ефективност като лекарство измежду тези, използвани за лечение на всички видове онколози.

Така че е препоръчително да се използва при рак на яйчниците. В този случай лекарството е включено в терапия от първа линия за широко разпространената форма на тази злокачествена лезия или за остатъчно образуване на тумор, което не надвишава 1 сантиметър. В допълнение, комбинацията от паклитаксел и цисплатин се използва след лапаротомия. Ракът на яйчниците с терапия от втора линия включва използването на лекарството при наличие на метастази и недостатъчно постигнат терапевтичен ефект, произведен от стандартни терапевтични мерки.

Индикация за употребата на паклитаксел може да бъде наличието на рак на гърдата. По принцип, когато има лезии на лимфните възли в края на адювантното лечение, стандартна комбинирана терапия; ако заболяването се е повторило в рамките на шестмесечен период от момента на започване на адювантната терапия. Като терапия от втора линия - в случай на метастатични явления на рак на гърдата, ако взетите стандартни терапевтични мерки са се оказали неефективни.

Паклитаксел е показан също за употребата му при недребноклетъчен рак на белия дроб при терапия от първа линия. Тук цистоплатинът е включен в комбинация с него. Но лекарството се предписва само на тези пациенти, които не трябва да бъдат лекувани чрез операция и не са снабдени с рентгенова терапия.

Други случаи, когато употребата на паклитаксел може да бъде оправдана, включват в допълнение плоскоклетъчния тип на шията и главата, рак на пикочния мехур в преходна клетъчна форма, злокачествени тумори в хранопровода и левкемия.

По този начин, въз основа на всичко по-горе, става очевидно, че индикациите за употребата на паклитаксел обхващат значителен брой случаи на рак. Във всеки от тях лекарството показва една или друга, но като правило доста висока степен на ефективност като част от цялостно лечение на рак.

, , , , , ,

Формуляр за освобождаване

Формата на освобождаване на паклитаксел е представена под формата на концентрат, който се използва при приготвянето на разтвор с цел последващото му приложение чрез интравенозна инфузия.

1 милилитър от лекарството съдържа 6 милиграма паклитаксел. В допълнение към този основен активен компонент, съставът съдържа присъствието на различни спомагателни вещества: азот, безводен етанол, пречистен макроголглицерол рицинолеат.

Концентратът се съдържа във флакон, изработен от прозрачно хидролитично стъкло от клас I. Капацитетът на флакона може да бъде различен и съответно е 5 или 16,7 милилитра. Коркът на бутилката е направен от бромобутил, върху който се навива алуминиева обвивка, образувайки капачка, в която има полипропиленова капачка.

Бутилката се намира в картонена кутия, където заедно с производителя се поставя сгънат лист, съдържащ инструкции за употреба на Паклитаксел. Що се отнася до броя на бутилките в такава опаковка, в тази връзка трябва да се отбележи, че той също се различава в определено разнообразие. Така че, ако отворите кутията, има само една бутилка от 30 милиграма, в която 5 мл. лекарството, или в по-голяма опаковка може да има 10 бутилки с подобна вместимост.Предлага се и опция като 1 бутилка на 100 mg - съответно 16,7 милилитра. Схемата на лечение, при която се използва паклитаксел, предписаната доза, честотата на употреба могат да бъдат различни и чисто индивидуални по отношение на всеки конкретен пациент, поради което тази или онази форма на освобождаване на лекарството е най-удобна.

, , , , , , ,

Фармакодинамика

Фармакодинамика Паклитаксел се проявява в антитуморното фармакологично действие на лекарството. Използването му има ефект на инхибиране на процесите на митоза, а също така има цитотоксичен ефект. Влизайки в специфични връзки с микротубула бета-тубулин, той причинява смущения в деполимеризацията на този ключов протеин.

Резултатът от действието на Паклитаксел е, че нормалната динамична реорганизация на мрежата, образувана от микротубули, се потиска. Това е изключително важно, когато настъпи етапът на интерфаза и без който клетките стават неспособни да изпълняват функции по време на митоза.

Характерна особеност на фармакологията на лекарството е и фактът, че в митотичната фаза той води до образуването на няколко центриоли. Паклитаксел допринася за факта, че микротубулите образуват необичайни снопове през целия период, когато трае клетъчният цикъл, и по време на митоза те образуват клъстери от звезди, които приличат на звезди - астера.

Фармакодинамика Паклитаксел се характеризира и с инхибиране на хемопоетичните процеси в костния мозък. Освен това, както е видно от резултатите от експериментални проучвания, лекарството има ембриотоксични свойства и може да доведе до намаляване на репродуктивната функция.

, , , , , , , , , ,

Фармакокинетика

Същността на процесите, които характеризират фармакокинетиката на паклитаксел, е следната.

В резултат на интравенозното приложение на лекарството концентрацията му в кръвната плазма започва да намалява по същия начин, както се случва в съответствие с двуфазната кинетика.

За да се определят специфичните фармакокинетични характеристики на паклитаксел, бяха проведени изследвания на процесите, протичащи след 3, а също и след 24 часа след въвеждането му. Използваните дози са съответно 135 и 175 милиграма на квадратен метър. Въз основа на получените резултати стана възможно да се заяви, че с увеличаване на дозата, в която е проведена инфузията, с преминаване на повече от 3 часа, фармакокинетеката на лекарството се характеризира с нелинейност. 30-процентното увеличение на дозата, т.е. от 135 на 175 mg / m², води до увеличаване на Cmax със 75% и AUC със 81.

Провеждането на няколко повторни курса на лечение, както също беше установено, не предизвиква тенденция към кумулативен ефект във връзка с приема на лекарството.

Освен това беше установено, че паклитаксел се свързва с протеините с 89-98 процента.

Към днешна дата фармакокинетиката на паклитаксел не е проучена адекватно. Наличната информация само предполага, че той се трансформира в черния дроб, което води до образуването на хидроксилирани метаболити. Лекарството напуска тялото заедно с отделянето на жлъчка.

, , , , , , , , , , ,

Използване на паклитаксел по време на бременност

Употребата на паклитаксел по време на бременност трябва да породи безпокойство, най-малкото поради факта, че при цялата доказана ефективност на лекарството като средство за излекуване на много форми на рак, понастоящем всички негови механизми в човешкото тяло не са напълно разбрани. А за жена в позиция, в която тялото й е особено уязвимо, всяка заплаха от удар, донесен отвън, придобива значение, издигнато до n-та степен. Същото важи и за бъдещия малък мъж, за когото тя е отговорна.

На това лекарство, въз основа на съществуващите критерии за оценка на възможния ефект върху дете по време на вътрематочно развитие (FDA), е определена категория D. Това предполага, че въпреки потвърденото съществуване на риск за плода, при определена комбинация от фактори и обстоятелства, Паклитаксел може да бъде оправдан ... Лекарството се предписва само когато въпросът е за живота и смъртта на жена, която очаква бебе, или ако има голяма вероятност предполагаемите положителни промени за нея да имат отрицателни последици за плода в най-малката възможна степен.

Тъй като лекарството има експериментално потвърдени фетотоксични и ембриотоксични свойства, употребата на паклитаксел по време на бременност се предписва само в изключителни случаи. Жената по време на лечението с неговата употреба трябва да използва надеждни методи за контрацепция, а по време на кърменето кърменето на бебето трябва да бъде спряно по време на целия курс на лечение.

Противопоказания

Противопоказанията за употребата на паклитаксел могат да бъдат причинени, на първо място, поради индивидуална свръхчувствителност, както към това лекарство, така и към тези лекарства, в чиято лекарствена форма има макроголглицерол рицинолеат.

Паклитаксел принадлежи към списъка на онези лекарства, които трябва да бъдат изключени от режима на лечение на саркома на Капоши, който може да се появи при СПИН, ако броят на неутрофилите, регистриран в хода на лечението, се характеризира със стойност, която не надвишава 1000 / μl.

Какво друго трябва да се отбележи по отношение на първоначалното количество, в което се намират неутрофилите, е, че ако те не достигнат 1500 / μl в солидни туморни образувания, този факт прави лекарството неприемливо за използване при лечение.

Паклитаксел може да се използва с всички възможни предпазни мерки, ако тромбоцитопенията е по-малка от 100 000 / μl. Ако количественият му показател е под долната граница от 1500 / μl, лекарството определено е противопоказано.

Той е забранен в случай на чернодробна недостатъчност, поради тежко протичане на сърдечна исхемия, с аритмия и анамнеза за миокарден инфаркт на пациент преди по-малко от шест месеца.

Препоръчва се също да се спре употребата на паклитаксел по време на бременност и по време на кърмене и кърмене.

Има и някои случаи, които не са директни противопоказания, но изискват повишено внимание по време на употребата на Паклитаксел. Това са хронична сърдечна недостатъчност, ангина пекторис, нарушения на сърдечния ритъм. Това включва и редица инфекциозни заболявания.

Както всяко друго лекарство, Паклитаксел има свои силни и слаби страни, проявява агресивно радикално действие, което е точно това, което много от лекарствата, използвани в противораковата терапия, се различават. Но в същото време цената за ефективността, постигната по този начин, често е всякакъв вид неблагоприятни странични ефекти. И следователно има противопоказания за употребата на паклитаксел и специални предписания, насочени към предотвратяване и намаляване на възможността за всички съпътстващи негативни явления.

Странични ефекти на паклитаксел

Колко често и с каква степен на тежест се проявяват страничните ефекти на Паклитаксел в значителна степен се дължат на факта, че те се различават в зависимост от дозата.

През първите часове след приложението на лекарството е възможно да се развие алергична реакция като бронхоспазъм, намаляване на кръвното налягане, зачервяване на лицето, болка в гръдната кост, обрив по кожата.

Онези органи в човешкото тяло, които участват в процесите, свързани с изпълнението на хемопоетичната функция, могат да покажат специфичната си реакция към употребата на лекарството под формата на развиваща се анемия, тромбоцитопения и неутропения. Основният фактор, поради който е необходимо да се ограничи увеличаването на дозата, е, че използването на увеличени дози инхибира функцията на костния мозък, което със своя токсичен ефект засяга особено гранулоцитния зародиш. Нивото на съдържанието на неутрофили достига изключително ниското си ниво през интервала от 8 до 11 ден, с последващо нормализиране след триседмичен период.

Характерните симптоми по време на лечението с паклитаксел са присъщи на сърдечно-съдовата система. Страничните ефекти се показват като поява на неблагоприятна динамика на промените, настъпващи с кръвното налягане, главно с тенденция към неговото намаляване. Повишаването на кръвното налягане се отбелязва в по-малко случаи. Резултатът от приложението на лекарството може да бъде появата на ускорен сърдечен ритъм, брадикардия, феномен на атриовентрикуларна блокада, развитие на съдова тромбоза и тромбофлебит. Отбелязват се промени в показателите на сърдечната честота на електрокардиограмата.

Поради активното действие на лекарството в организма централната нервна система се атакува отстрани. В по-голямата си част това се случва като поява на парестезии. Понякога има случаи на големи гърчове, отбелязва се развитие на атаксия, енцефалопатия, зрително увреждане и автономна невропатия. Последният от своя страна често действа като причина за паралитична чревна обструкция и ортостатична хипотония.

Паклитаксел може да повлияе неблагоприятно на чернодробната функция, което води до активиране на чернодробните трансаминази (главно AST), алкална фосфатоза и билирубин в кръвния серум. Възможна чернодробна енцефалопатия и хепатонекроза.

Дихателната система реагира на действието на лекарството с белодробна фиброза, интерстициална пневмония, поява на белодробна емболия. Когато паклитаксел се използва едновременно с лъчева терапия, има повишен риск от развитие на радиационен пневмонит.

Дисфункциите на храносмилателната система се отразяват в появата на гадене, повръщане, диария, запек и развитието на анорексия.

Появата на странични ефекти може да бъде победена и от опорно-двигателния апарат, който се проявява в миалгия и артралгия.

Страничните ефекти на Паклитаксел могат да засегнат различни органи и системи на тялото и да имат доста сериозни последици. Поради това е много важно употребата на лекарството да се извършва под лекарско наблюдение и при спазване на внимателно подбрана дозировка, което ще доведе до максимално възможния положителен резултат и в същото време най-малко ще повлияе на състоянието на пациента.

Начин на приложение и дозировка

Начинът на приложение и дозата на Паклитаксел се регулира от редица практически предписания, които трябва да се спазват при работа с това лекарство.

Трябва да се отбележи, че етапът на лечението, когато започва директното му приложение, трябва да бъде предшестван от определен подготвителен период, през който всеки без изключение пациент, на когото е предписан Паклитаксел, трябва да се подложи на премедикация. Същността му се състои във факта, че за да се предотврати силно изразена реакция на свръхчувствителност, се използват антихистамини и глюкокортикостероидни лекарства, антагонисти на Н2 хистаминови рецептори. Пример за това е, че от 12 до 6 часа преди инфузията, дексаметазон се прилага в доза, равна на 20 милиграма. Алтернатива на дексаметазон може да бъде дифенхидрамин (50 mg) или друго лекарство с подобно действие. И също така от 30 минути до един час - интравенозно ранитидин 50 mg. или 300 милиграма циметидин.

Инфузионният разтвор се приготвя преди действителното начало на приложение на Паклитаксел.

За целта концентратът се комбинира с 0,9% разтвор на натриев хлорид. 5% разтвор на декстроза, декстроза в разтвор с натриев хлорид за инжекции и в допълнение към този разтвор на Рингер с 5% разтвор на декстроза, чиято крайна концентрация трябва да бъде 0,3-1,2 mg / ml, също е разрешена в комбинация с лекарството.

Въвеждането на паклитаксел се извършва чрез интравенозна инфузия, при която лекарството в еднократна доза от 135-175 mg / m2 трябва да попадне в тялото за период от време от 3 до 24 часа. Всеки курс е отделен от предишния с почивка от поне 21 дни. Лекарството се използва, докато нивата на неутрофилите и в кръвта са най-малко 1500 / μl, а тромбоцитите, съответно, 100 000 / μl.

Лечението с това лекарство за саркома на Kaposi при СПИН се осъществява чрез въвеждането му при 100 mg / m2 за 3 часа с 14-дневни почивки.

Методът на приложение и дозата на това противотуморно средство могат да бъдат различни в зависимост от историята, естеството на заболяването, стадия и тежестта на всеки отделен пациент, факторите на индивидуалната поносимост към компонентите на Паклитаксел.

, , , , ,

Предозиране

За определяне на оптималния режим и необходимите дози паклитаксел по отношение на всеки отделен пациент се използва информация, съдържаща се в специална медицинска справочна литература. Задачата на медицински специалист в това отношение е да избере възможно най-ниската доза, която допринася за постигането на положителен напредък в излекуването и в същото време да предотврати появата на негативни последици, които могат да възникнат при надвишаване на необходимото оптимално количество от лекарството.

Инструкции за медицинската употреба на лекарството

Описание на фармакологичното действие

Показания за употреба

Рак на яйчниците, рак на гърдата, недребноклетъчен рак на белия дроб, плоскоклетъчен карцином на главата и шията, преходно-клетъчен карцином на пикочния мехур, рак на хранопровода, левкемия, сарком на Капоши при пациенти със СПИН.

Формуляр за освобождаване

Прахообразно вещество 20-1000 g; пакет (саше) полиетиленов многослоен метален контейнер 1;

Прахообразно вещество; двуслойна полиетиленова опаковка (саше) 100 g кутия (буркан) 1;

Фармакодинамика

Има цитотоксичен антимитотичен ефект.

Активира сглобяването на микротубули от тубулинови димери и ги стабилизира, предотвратявайки деполимеризацията.

В резултат на това инхибира динамичната реорганизация на микротубулната мрежа в интерфазата и по време на митоза.

Индуцира анормално подреждане на микротубули под формата на снопчета през целия клетъчен цикъл и множество звездни бучки (астри) по време на митоза.

Фармакокинетика

Фармакокинетичните параметри на паклитаксел са определени след инфузии на лекарството в дози от 135 и 175 mg / m2 за 3 и 24 часа по време на фаза 3 рандомизирани проучвания при пациенти с рак на яйчниците. Когато се прилага интравенозно в продължение на 3 часа в доза 135 mg / m2, Cmax е 2170 ng / ml, AUC - 7952 ng / h / ml; с въвеждането на същата доза в рамките на 24 часа - съответно 195 ng / ml и 6300 ng / h / ml. Cmax и AUC са зависими от дозата. При 3-часова инфузия увеличаването на дозата с 30% (от 135 на 175 mg / m2) води до повишаване на Cmax и AUC съответно с 68 и 89%, при 24-часова инфузия Cmax се увеличава с 87%, AUC - с 26%.

Проучванията in vitro показват, че при концентрации на паклитаксел от 0,1-50 μg / ml, 89–98% от веществото се свързва със серумните протеини.

След интравенозно приложение на паклитаксел динамиката на намаляването на плазмената концентрация е двуфазна: първоначалното бързо намаляване отразява разпределението в тъканта и значителната му екскреция. По-късната фаза се дължи отчасти на относително бавното освобождаване на паклитаксел от тъканите.

При интравенозно приложение времето на полуразпределение от кръв до тъкан е средно 30 минути. Привидният обем на разпределение в стационарно състояние с 24-часова инфузия е 227–688 l / m2. Лесно прониква и се абсорбира от тъканите, натрупва се главно в черния дроб, далака, панкреаса, стомаха, червата, сърцето, мускулите.

Метаболизмът на паклитаксел при хората не е напълно изяснен. След интравенозна инфузия (1–24 часа) средните стойности на кумулативната екскреция на непроменено вещество в урината са 1,3–12,6% от дозата (15–275 mg / m2), което показва екстензивен екстраренален клирънс. Доказано е, че метаболизмът на паклитаксел при животни се извършва в черния дроб. Вероятно основният механизъм на метаболизма на паклитаксел в човешкото тяло е биотрансформацията в черния дроб и екскрецията в жлъчката. Основните метаболити са продуктите на хидроксилирането.

Ефектът от нарушена бъбречна или чернодробна функция върху метаболизма след 3-часова инфузия не е проучен.

Фармакокинетичните параметри, получени при един пациент, показват, че диализата не влияе върху скоростта на елиминиране на лекарството от тялото. T1 / 2 и общият клирънс са променливи (в зависимост от дозата и продължителността на интравенозното приложение): при дози 135-175 mg / m2 и продължителност на инфузията 3 или 24 часа, средните стойности на T1 / 2 са в диапазона 13,1-52,7 часа , хлабина - 12,2-23,8 l / h / m2. При многократни вливания не се натрупва.

Употреба по време на бременност

Противопоказан при бременност (евентуално ембрио- и фетотоксични ефекти).

По време на лечението кърменето трябва да се преустанови (не е известно дали паклитаксел преминава в кърмата).

Противопоказания за употреба

Свръхчувствителност (включително към полиоксиетилирано рициново масло), тежка неутропения - по-малко от 1,5 109 / L (първоначална или развита по време на лечението), при пациенти със сарком на Капоши - неутропения под 1,0 109 / L (първоначална или разработени по време на лечението).

Странични ефекти

Според обединени данни от 10 проучвания, включително 812 пациенти (493 - рак на яйчниците, 319 - рак на гърдата), използващи различни дози и с различна продължителност на приложение на паклитаксел, са наблюдавани следните нежелани реакции.

Хематологични: неутропения под 2 109 / l (90%), неутропения под 0,5 109 / l (52%), левкопения под 4 109 / l (90%), левкопения под 1 109 / l (17% ), тромбоцитопения под 100 109 / l (20%), тромбоцитопения под 50 109 / l (7%), анемия - ниво на хемоглобин под 110 g / l (78%), анемия - ниво на хемоглобин под 80 g / l ( шестнадесет%).

Потискането на функцията на костния мозък (главно неутропения) е основният токсичен ефект, ограничаващ дозата на паклитаксел.

Неутропенията зависи по-малко от дозата на лекарството и повече от продължителността на приложението (по-изразена при 24-часова инфузия). Най-ниското ниво на неутрофили обикновено се наблюдава на 8-11 ден от лечението, нормализирането настъпва на 22 ден. Повишаване на температурата е отбелязано при 12% от пациентите, инфекциозни усложнения - при 30% от пациентите. Леталният изход е регистриран при 1% от пациентите с диагноза сепсис, пневмония и перитонит. Най-честите инфекции, свързани с неутропения, са инфекции на пикочните и горните дихателни пътища.

С развитието на тромбоцитопения обикновено се наблюдава най-нисък брой тромбоцити на 8-9 дни от лечението. Кървенето (14% от случаите) е локално, честотата на появата им не е свързана с дозата и времето на приложение.

Честотата и тежестта на анемията не зависят от дозата и начина на приложение на паклитаксел. Преливане на червени кръвни клетки се изисква при 25% от пациентите, преливане на тромбоцити - при 2% от пациентите.

При пациенти със сарком на Kaposi, развил се на фона на СПИН, инхибирането на хемопоезата на костния мозък, инфекциите и фебрилната неутропения могат да се появят по-често и да имат по-тежко протичане.

Реакции на свръхчувствителност. Честотата и тежестта на реакциите на свръхчувствителност не зависят от дозата или начина на приложение на паклитаксел. При всички пациенти по време на клинични изпитвания е извършена адекватна премедикация преди приложението на паклитаксел. Реакции на свръхчувствителност се наблюдават при 41% от пациентите и се проявяват главно под формата на зачервяване (28%), обрив (12%), артериална хипотония (4%), задух (2%), тахикардия (2%) и артериална хипертония (1%). Тежки реакции на свръхчувствителност, които изискват терапевтична намеса (диспнея, изискваща използването на бронходилататори, артериална хипотония, изискваща терапевтична намеса, ангиоедем, генерализирана уртикария) са наблюдавани в 2% от случаите. Тези реакции вероятно са медиирани от хистамин. В случай на тежки реакции на свръхчувствителност, инфузията на лекарството трябва незабавно да се спре и да започне симптоматично лечение и лекарството да не се прилага повторно.

Сърдечно-съдови. Артериална хипотония (12%, n \u003d 532) или хипертония и брадикардия (3%, n \u003d 537) са отбелязани по време на приложението на лекарството. Тежки нежелани реакции са наблюдавани в 1% от случаите, които включват синкоп, сърдечни аритмии (асимптоматична камерна тахикардия, bigeminy и пълен AV блок и синкоп), хипертония и венозна тромбоза. Един пациент със синкоп с 24-часова инфузия на паклитаксел в доза от 175 mg / m2 развива прогресивна, фатална хипотония.

По време на клинични изпитвания също са наблюдавани отклонения в ЕКГ (23%). В повечето случаи няма ясна връзка между употребата на паклитаксел и промени в ЕКГ и промените не са клинично значими или имат минимално клинично значение. При 14% от пациентите с нормални параметри на ЕКГ, преди включване в проучването, по време на лечението са се появили аномалии на ЕКГ.

Неврологични. Честотата и тежестта на неврологичните прояви са зависими от дозата, но те не се влияят от продължителността на инфузията. Периферна невропатия, проявяваща се главно под формата на парестезия, се наблюдава при 60% от пациентите, при тежка форма - при 3% от пациентите, в 1% от случаите причинява прекратяване на лекарството. Честотата на периферната невропатия се увеличава с увеличаване на общата доза паклитаксел. Симптомите обикновено се появяват след многократна употреба и се подобряват или отшумяват в рамките на няколко месеца след спиране на лечението. Предшестващата невропатия поради предишно лечение не е противопоказание за терапия с паклитаксел.

Други сериозни неврологични разстройства, наблюдавани след приложение на паклитаксел (по-малко от 1% от случаите): гърчове от типа grand mal, атаксия, енцефалопатия. Има съобщения за невропатия на нивото на вегетативната нервна система, довела до паралитична чревна обструкция.

Артралгия / миалгия се наблюдава при 60% от пациентите и е тежка при 8% от пациентите. Симптомите обикновено са преходни, появяват се 2-3 дни след приложението на паклитаксел и отзвучават в рамките на няколко дни.

Хепатотоксичност. Повишаване на серумните нива на AST, нивата на алкална фосфатаза и билирубин са наблюдавани съответно при 19% (n \u003d 591), 22% (n \u003d 575) и 7% (n \u003d 765). Описани са случаи на чернодробна некроза и енцефалопатия от чернодробен произход с фатален изход.

Стомашно-чревни. Гадене / повръщане, диария и мукозит са наблюдавани съответно при 52, 38 и 31% от пациентите и са били леки или умерени. Мукозит се съобщава по-често при 24-часова инфузия, отколкото при 3-часова инфузия. В допълнение са наблюдавани явленията на чревна обструкция или перфорация, неутропеничен ентероколит (тифлит), мезентериална артериална тромбоза (включително исхемичен колит).

Реакции на мястото на интравенозно инжектиране (13%): локален оток, болка, еритем, втвърдяване. Тези реакции са по-чести след 24-часова инфузия, отколкото след 3-часова инфузия. Понастоящем не са известни специфични форми на лечение на реакции, свързани с екстравазацията на лекарството. Има съобщения за развитието на флебит и целулит с въвеждането на паклитаксел.

Други токсични прояви. Обратима алопеция се наблюдава при 87% от пациентите. Пълна загуба на коса се наблюдава при почти всички пациенти между 14-21 дни терапия. Имаше нарушение на пигментацията или обезцветяване на нокътното легло (2%). Преходни кожни промени също се наблюдават поради повишена чувствителност към паклитаксел. Оток се съобщава при 21% от пациентите, вкл. в 1% - в изразена форма, но тези случаи не са причина за прекратяване на лечението. В повечето случаи отокът е фокален и е свързан с болестта. Има съобщения за рецидив на радиационни кожни реакции.

Начин на приложение и дозировка

IV, под формата на 3-часова или 24-часова инфузия (непосредствено преди приложението, лекарството се разрежда до концентрация 0,3-1,2 mg / ml с подходящи разтвори).

Режимът на дозиране се определя индивидуално, в зависимост от показанията на предходна химиотерапия (или липсата на такава), състоянието на хемопоетичната система и режима на химиотерапия.

Предозиране

Симптоми: миелосупресия, периферна невротоксичност, мукозит.

Лечение: симптоматично. Конкретният антидот е неизвестен.

Взаимодействие с други лекарства

Според клинични проучвания, когато паклитаксел се прилага след инфузия на цисплатин, се наблюдава по-изразена миелосупресия и намаляване на клирънса на паклитаксел с около 33% в сравнение с обратната последователност на приложение (паклитаксел преди цисплатин).

При in vitro проучвания кетоконазолът инхибира биотрансформацията на паклитаксел. Циметидин, ранитидин, дексаметазон, дифенхидрамин не влияят върху свързването на паклитаксел с протеините в кръвната плазма.

Инхибиторите на микрозомално окисление (включително кетоконазол, циметидин, хинидин, циклоспорин) инхибират метаболизма на паклитаксел.

Предпазни мерки за приемане

Лечението трябва да се извършва от лекар с опит в химиотерапията и при условията, необходими за овладяване на усложненията. Постоянното проследяване на периферната кръв, кръвното налягане, сърдечната честота и други параметри на жизнените функции е задължително (особено по време на първоначалната инфузия или през първия час на приложение).

Когато се използва паклитаксел в комбинация с цисплатин, първо трябва да се даде паклитаксел, последван от цисплатин.

За да се избегне развитието на тежки реакции на свръхчувствителност (и за подобряване на поносимостта), всички пациенти трябва да бъдат предварително подготвени с глюкокортикоиди, антихистамини и блокери на хистаминови Н2 рецептори преди инфузия; примерна схема: дексаметазон (или аналог) - 20 mg перорално или i / m 6-12 часа преди приложението на паклитаксел, дифенхидрамин (или аналог) - 50 mg i / v и циметидин - 300 mg (или ранитидин - 50 mg) i / c 30-60 минути преди приложение. Ако по време на инфузията се появят тежки алергични реакции, приложението незабавно се спира и се провежда симптоматична терапия.

С развитието на неутропения, на пациентите не трябва да се предписва лекарството отново, докато съдържанието на неутрофили се възстанови до ниво от най-малко 1,5 · 109 / l и най-малко 1 · 109 / l при сарком на Kaposi (вж. "Противопоказания"). С развитието на тежки невропатични периферни нарушения или тежка неутропения (по-малко от 0,5 109 / l) поради инфузия на паклитаксел, вкл. с продължителност 7 дни или повече или придружени от инфекциозни усложнения, при необходимост се препоръчват повторни курсове за намаляване на дозата с 20%.

Ако се появят значителни нарушения на сърдечната проводимост по време на лечението с паклитаксел, трябва да се предпише подходящо лечение и с последващо приложение на лекарството трябва да се извършва непрекъснато проследяване на сърдечната функция.

По време на периода на лечение е показано, че се въздържа от участие в потенциално опасни дейности, които изискват повишена концентрация на внимание и скорост на психомоторни реакции.

** Ръководството за лекарства е само с информационна цел. За повече информация, моля, обърнете се към анотацията на производителя. Не се самолекувайте; трябва да се консултирате с Вашия лекар, преди да използвате Паклитаксел. EUROLAB не носи отговорност за последиците, причинени от използването на информацията, публикувана на портала. Всяка информация на сайта не замества съвета на лекар и не може да гарантира положителния ефект на лекарството.

Интересувате ли се от Паклитаксел? Искате ли да знаете по-подробна информация или имате нужда от лекарски преглед? Или имате нужда от проверка? Можеш уговорете среща с лекаря - клиника Евролаборатория винаги на вашите услуги! Най-добрите лекари ще ви прегледат, посъветват, окажат необходимата помощ и ще диагностицират. вие също можете обадете се на лекар у дома... Клиника Евролаборатория отворен за вас денонощно.

** Внимание! Информацията, предоставена в това ръководство за лекарства, е предназначена за медицински специалисти и не трябва да представлява основа за самолечение. Описание на лекарството Паклитаксел е дадено само с информационна цел и не е предназначено да предписва лечение без участието на лекар. Пациентите се нуждаят от консултация със специалист!

Ако се интересувате от други лекарства и лекарства, техните описания и инструкции за употреба, информация за състава и формата на освобождаване, указания за употреба и странични ефекти, начини на приложение, цени и ревюта на лекарства или имате други въпроси и предложения - пишете ни, определено ще се опитаме да ви помогнем.