Особености на действието на лекарствата при повторно приложение. Ефект на лекарства Нарича се намаляване на ефективността на лекарството при многократни инжекции

При многократно приложение на лекарства ефектът им може както да се увеличи, така и да намалее. Повишаването на ефекта е свързано с натрупването им в тялото или органите. Това явление се нарича кумулация. Натрупването на материал възниква, когато лекарството бавно се екскретира от тялото и се натрупва в него в токсични количества, следователно следващото приложение на лекарството трябва да се извърши след значителното му елиминиране или унищожаване.

Функционална кумулация, когато се натрупва ефектът, а не веществото, т.е. следващата доза от лекарството пристига, когато функцията на органа или системата все още не се е възстановила от първата инжекция. Това може да се случи, когато някои антихолинестеразни лекарства се отстраняват от тялото или се унищожават и количеството на холинестеразата все още не е възстановено на физиологично ниво. След това, при многократно приложение на лекарството, функцията на органите се увеличава извън границите на възможните физиологични колебания, тоест настъпва токсичен ефект.

Нарича се намаляване на ефекта при многократна употреба на лекарства пристрастяване,тоест има толерантност към аналгетици, лаксативи и други лекарства. Това може да бъде свързано с намаляване на абсорбцията на веществото, увеличаване на скоростта на неговото инактивиране и екскреция, намаляване на чувствителността на рецепторните образувания към веществото или намаляване на натрупването в тъканите.

Един от видовете пристрастяване е тахифилаксията - пристрастяване, което се появява много бързо, понякога след еднократна инжекция, Например, ефедринът с често повтарящо се приложение (след 10-20 минути) причинява по-малко повишаване на кръвното налягане, отколкото при първата инжекция.

Към някои вещества (по-често невротропни лекарства) при многократно приложение се развива наркомания.Проявява се при хора с непреодолимо желание да повторят

приемане на вещество, обикновено с цел подобряване на настроението, подобряване на благосъстоянието, елиминиране на неприятни преживявания и усещания, които възникват, когато по-рано приложеното вещество спре да действа.

Идиосинкразия- свръхчувствителност към лекарства. Това се случва след интравенозно приложение на йод, бром, някои антибиотици на малки домашни любимци и фенолсъдържащи вещества на котки.

2.10. Действието на лекарствата с комбинирано приложение

В практически условия често е необходимо да се прилагат повече от едно лекарство на животни, но няколко едновременно, тъй като едно лекарство често не осигурява желания ефект. Има случаи, когато действа за кратко или повлиява не само положително, но и рамо до рамо и др. Например, за да се получи анестезия, мускулните релаксанти се комбинират с инхалаторни или неинхалационни наркотични вещества, местни анестетици с малки дози мускулни релаксанти и редица други комбинации. От дълго време се използва комбинирано приложение на лекарствени вещества, които осигуряват осмотично налягане на кръвната плазма и следователно го заместват (разтвор на Ringerag-Locke), или средство, подобряващо храносмилането (изкуствена карловарска сол); при ангина пекторис често се използват смеси от сърдечни, успокоителни и спазмолитични лекарства (капки Votchal).

Нарича се комбинация от две или повече активни вещества от същия тип синергизъм.Ако те действат в една и съща посока, в резултат на което се наблюдава по-изразен ефект, отколкото когато всеки от тях е назначен поотделно, и в една и съща система, те казват за p i мom s, а не rgizme (ефектът на растителни свързващи вещества и бисмутови съединения в червата или хипнотици и неинхалационни наркотични вещества). Косвен (косвен) синергизъм - когато веществата действат в една посока, но върху различни системи (разширяване на зеницата с разтвори на атропин и адреналин).

Ако при въвеждането на две лекарствени вещества фармакологичният ефект е по-висок от очакваното, тогава се нарича това явление отнапрежение(потенциране на невролептичния хлорпромазин и неинхалационното наркотично вещество хлоралхидрат, когато се използва в малки дози).

Антагонизъм- противоположното действие на две или повече вещества, когато едното вещество елиминира действието на другото. Тя може да бъде физическа, химическа и физиологична (пряка и непряка).

Физически антагонизъм - когато едно вещество, въведено в тялото, създава физическа пречка за действието на друг агент. И така, адреналинов разтвор, инжектиран под кожата или по друг начин, стеснява кръвоносните съдове и по този начин предотвратява усвояването на други вещества; активен въглен, адсорбиращ токсични вещества в стомашно-чревния тракт, предотвратява тяхното абсорбиране в кръвта.

Химичен антагонизъм - когато лекарството реагира с друго, резултатът е вещество, което няма фармакологична активност. Действието на антидотите се основава на това. Например киселините се неутрализират с основи, съединения на тежки метали - с разтвор на унитиол или калций тетацин или други вещества.

Физиологичният антагонизъм обаче е най-често възможен, тоест обратният ефект върху същите физиологични системи на тялото. В този случай има пряк и косвен (косвен) антагонизъм. Пикантен антагонизъмкогато две вещества действат противоположно на една и съща система (синапси и т.н.) или органи. Например, разтвор на атропин разширява зеницата и пилокарпинът се свива или първото вещество отпуска гладката мускулатура на червата, а второто ги свива. Това се случва, тъй като и двете вещества действат в областта на окончанията на холинергичните нерви (върху постсинаптичната мембрана на холинергичните синапси) диаметрално противоположно, следователно функцията на инервирания кръгов мускул на ириса се променя по различни начини. Или например стимулантите на централната нервна система и наркотичните вещества действат по различен начин - някои възбуждат централната нервна система, други я инхибират. Това обстоятелство се използва във ветеринарната практика в случай на предозиране на определени вещества.

Когато две вещества предизвикват противоположен ефект във функцията на органа, въздействайки върху различни невронни структури или ензими, тогава се проявява индиректен антагонизъм. Например, зеницата се стеснява след прилагане на карбахолин върху роговицата (действа върху холинергичните синапси в кръговия мускул на ириса, което води до неговото свиване - миоза) и адреналин (действа върху окончанията на адренергичните нервни окончания, разположени в радиалните мускули на ириса като тяхното вълнение) кара зеницата да се разширява.

При многократна употреба на лекарства ефектът им може да се промени в посока както на увеличаване, така и на намаляване на ефекта.

Повишаването на ефекта на редица вещества е свързано със способността им да се кумулират. "Кумулация на материал означава натрупване на фармакологично вещество в организма. Това е типично за лекарства с продължително действие, които се освобождават бавно или се свързват стабилно в тялото (например някои сърдечни гликозиди от групата на дигиталиса) Натрупването на вещество с многократни предписания може да причини токсични ефекти, поради което такива лекарства трябва да се дозират, като се отчита кумулацията, като постепенно намалява дозата или увеличава интервалите между дозите на лекарството.

Известни са и примери за така наречената функционална кумулация, при която ефектът се „натрупва“, а не веществото. Така че, при алкохолизъм, нарастващите промени във функцията на централната нервна система могат да доведат до развитие на делириум тременс. В този случай веществото (етилов алкохол) бързо се окислява и не се задържа в тъканите. Обобщават се само нейните невротропни ефекти. Функционална кумулация се случва и при използването на МАО инхибитори.

Намаляване на ефективността на веществата при многократната им употреба - пристрастяване (толерантност2) - се наблюдава при употребата на различни лекарства (аналгетици, антихипертензиви, лаксативи и др.). Това може да бъде свързано с намаляване на абсорбцията на веществото, увеличаване на скоростта на неговото инактивиране и (или) увеличаване на скоростта на екскреция. Възможно е пристрастяването към редица вещества да се дължи на намаляване на чувствителността на рецепторните образувания към тях или намаляване на тяхната плътност в тъканите.

В случай на привикване, за да се получи първоначалният ефект, трябва да се увеличи дозата на лекарството или да се замени едно вещество с друго. С последния вариант трябва да се има предвид, че има кръстосана зависимост към вещества, които взаимодействат със същите рецептори (субстрати).

Специален вид пристрастяване е тахифилаксията3 - пристрастяване, което се появява много бързо, понякога след първото инжектиране на веществото. Така че, ефедринът, когато се повтаря с интервал от 10-20 минути, причинява по-малко повишаване на кръвното налягане, отколкото при първата инжекция.

За някои вещества (обикновено невротропни), лекарствената зависимост се развива при повторното им въвеждане (Таблица A.5). Проявява се с непреодолимо желание за приемане на дадено вещество, обикновено с цел подобряване на настроението, подобряване на благосъстоянието, премахване на неприятни преживявания и усещания, включително тези, произтичащи от премахването на вещества, които причиняват наркотична зависимост. Разграничете психическата и физическата зависимост от наркотици. В случай на психиатрична наркомания, спирането на приложението на лекарства (например кокаин, халюциногени) причинява само емоционален дискомфорт. При прием на определени вещества (морфин, хероин) се развива физическа зависимост от наркотици. Това е по-изразена степен на зависимост. Отмяната на лекарството в този случай причинява сериозно състояние, което освен резки психични промени се проявява в различни и често сериозни соматични разстройства, свързани с разстройство на функциите на много телесни системи, до смърт включително. Това е така нареченият абстинентен синдром1 или феноменът на лишения.

Превенцията и лечението на зависимостта от наркотици е сериозен медицински и социален проблем.

Повторното назначаване на едно и също лекарство може да доведе до повишено действие, намалено действие и лекарствена зависимост. Укрепването на ефектите може да се изрази в 2 форми: под формата на кумулация и под формата на сенсибилизация.

Кумулация се нарича натрупване в организма на фармакологично активно вещество (материална кумулация) или ефектите, които причинява (функционална кумулация). Вещество, което бавно се екскретира или бавно става безвредно в организма, може да се натрупва при многократни инжекции. Лекарството, което се прилага повторно, се събира с останалото в тялото и следователно ефектът може да бъде по-изразен, до интоксикация. Пример за материална кумулация може да бъде натрупването на барбитурати, сърдечни гликозиди и други вещества. За такива лекарства е важно да се знае скоростта на екскреция и метаболизма. Пример за функционална кумулация може да бъде натрупването на ефектите от алкохол, цитостатици, препарати, съдържащи олово и др.

Сенсибилизация се нарича явление, при което многократното приложение на едно и също лекарство предизвиква по-голям ефект от предишното. Типичен пример би бил действието на серотонин, който при многократно приложение предизвиква ефект 1,5 пъти по-голям, отколкото при първото действие върху стомашните гладки мускули. Най-често лекарствената сенсибилизация има алергичен характер.

Отклонение действието на лекарствата може да предизвика пристрастяване.

Пристрастяване (толерантност) - феноменът на намаляване на ефекта при многократно приложение на лекарството при същата доза. Това е състояние, когато за постигане на определен ефект е необходимо да се увеличи дозата на лекарството. Пристрастяването се основава на няколко механизма: 1. Намаляване на рецепторната чувствителност; 2. Укрепване на метаболизма на лекарството поради засиленото индуциране на метаболитни ензими; 3. Увеличаване на отлагането на лекарства; 4. Ускоряване и засилване на отделянето на лекарството от организма; 5. Участие на лекарството в нормалния метаболизъм на организма, когато то става като че ли неразделна част от него. Пристрастяването може да бъде към много лекарства, но по-често към тези, които са близки по структура до структурните компоненти на тялото.

Бързо развиващата се зависимост се обозначава с думата тахифилаксия(tachys - бърз, phylaxis - пазач) . Най-яркият пример за това явление може да бъде действието на индиректен адренергичен агонист - ефедрин. Той причинява бързо изчерпване на запасите на невротрансмитери в пресинаптичната област на синапса, така че няма ефект при многократно приложение. Известно е, че при често повтарящо се излагане на ацетилхолин на рецепторите на набраздения мускул, той губи чувствителността си към това съединение. Това явление се нарича десенсибилизация.

Повторното приложение на определени лекарства също може да причини лекарствена зависимост - пристрастяване, проявяващо се под формата на непреодолимо желание да се приема редовно това вещество, за да се получи едно или друго приятно усещане и да се елиминират негативните реакции, възникващи при човек при спиране на лекарството. Психическипристрастяването се характеризира с патологичен копнеж за състояние на еуфория (ес - добро, недъг - усещане) и физически, представляваща втората фаза на пристрастяване, се характеризира със значителни промени във вътрешните органи, вегетативни реакции и двигателна сфера - абстиненция (синдром на "лишаване"). Пристрастяването към такива вещества като алкохол, амфетамини, хапчета за сън, транквиланти, морфин, хероин, кокаин, хашиш и др. Е придружено от явлението резистентност (резистентност) към тях, поради което за получаване на еуфория се изискват все повече и повече дози от тези вещества. Това състояние се нарича наркомания и ще бъде разгледано по-подробно в една от лекциите по частна фармакология.

При многократна употреба ефектът от лекарствата може да се увеличи или намали. Укрепването на ефекта на лекарството обикновено се свързва с неговото кумулация(натрупана).

Кумулацията е характерна за лекарства с продължително действие, които бавно се елиминират от тялото, например за сърдечни гликозиди.

Натрупването на лекарства при продължителна употреба може да доведе до токсични ефекти. За да ги предотвратите, е необходимо постепенно да намалявате дозата, да увеличавате интервалите между приема на лекарства или да правите почивки в лечението.

Толерантност

Ефективността на някои лекарства (антихипертензивни лекарства, аналгетици, лаксативи и др.) Намалява с времето и се развива толерантност (пристрастяване). Толерантността към лекарства е:

Относително (развива се с промяна в FC на лекарствата, т.е. в резултат на намаляване на абсорбцията, увеличаване на скоростта на биотрансформация и екскреция, в резултат на което концентрацията на лекарството в кръвната плазма намалява);

Абсолютно (не е свързано с намаляване на концентрацията на лекарства в кръвната плазма, но възниква в резултат на промени в действието му на клетъчно ниво, например поради намаляване на чувствителността на рецептора).

По този начин, дългосрочното предписване на β2-адренергични агонисти на пациенти с БА може да бъде придружено от отслабване на техния бронходилататорен ефект, причинено от намаляване на броя и намаляване на чувствителността на β2-адренергичните рецептори в бронхите.

Дългосрочната употреба на нитрати във високи дози също води до отслабване на антиангиналното им действие.

Намаляването на ефективността на антимикробните агенти е свързано с развитието на резистентност на микроорганизмите.

При относителна поносимост, дозата на лекарството трябва да се увеличи. При абсолютна поносимост увеличаването на дозата не води до увеличаване на ефекта; следователно едно лекарство трябва да бъде заменено с друго с различен механизъм на действие. Бърза толерантност (тахифилаксия) може да се развие при второто приложение на лекарството (например при използване на ефедрин).

За да се предотврати нежеланият ефект на лекарствата, е необходимо да се вземат предвид характеристиките на тялото на пациента, ако е възможно, да се предписва лекарството в ниски дози, но достатъчно, за да се получи терапевтичен ефект, внимателно да се следи неговото действие и толерантност.

Ефективност и преносимостЛекарствата, тяхната дозировка и продължителност на употреба зависят от характеристиките на патологичния процес и неговата динамика, които се оценяват с помощта на обективни критерии. Въвеждането на нови инструментални, лабораторни и морфологични методи, както и използването на компютърни технологии, значително разшири възможностите за количествена оценка на ефекта на лекарствата от медицински работник.

Когато предписвате лекарство, трябва да имате добра представа за това какъв ефект има при конкретно заболяване (етиотропно, патогенетично, симптоматично), промени в субективните и обективните симптоми, лабораторните параметри, функционалните параметри и кога да очаквате, кога и какви допълнителни изследвания трябва да се извършат.

Странични ефектилекарствата могат да бъдат разделени на две основни групи нежелани реакции:

Реакции тип А се наблюдават при всички пациенти с увеличаване на дозата на лекарството. Те се дължат на излишността на обичайното, т.е. известно фармакологично действие на лекарствата. Честотата и тежестта на такива реакции могат да бъдат намалени чрез правилната употреба на лекарства: внимателен подбор на пациенти и изключване на тези, които имат висок риск от странични ефекти; предписване на малки дози в началото на лечението; постепенно увеличаване на единичната и дневната доза, а за редица лекарства - постепенното им оттегляне; използването на комбинации с други лекарства, които неутрализират страничните реакции на избраното лекарство;

Реакциите тип В се регистрират при малък брой пациенти. Те се наричат \u200b\u200bпрояви на обичайните фармакологични свойства на лекарството, причинени от необичайни (често много опасни) реакции към лекарствата в тялото на отделни пациенти. Последното може да се предскаже само с помощта на скъпи и следователно практически недостъпни за много пациенти специални тестове (методи). Този тип включва странични ефекти върху лекарството поради генетичните характеристики на пациента и неговите имунологични реакции към конкретно лекарство или свързани вещества. Чувствителността на отделните групи пациенти към лекарства е различна. Сред тях има хора с непоносимост към наркотици (например с идиосинкразия, т.е. качествено необичайна реакция към лекарство, причинено от генетични аномалии), пациенти с често срещана реакция и лица с повишена устойчивост към нежелани реакции.

В тази връзка, при условие че са известни показанията и противопоказанията, страничните ефекти на лекарството, точната диагноза на основните и съпътстващи заболявания, появата на странични ефекти от тип А и особено тип В може да бъде предотвратена и могат да бъдат разграничени групи пациенти с висок риск от тяхното развитие:

Малки деца (особено недоносени и новородени), възрастни пациенти (трябва да се има предвид, че паспортната възраст може да не съответства на биологичната) и бременни жени;

Пациенти с лезии на органи, извършващи биотрансформация и екскреция на лекарства;

Пациенти с обременена анамнеза;

Пациенти, получаващи лекарства за дълго време;

Пациенти, получаващи повече от четири лекарства едновременно.

Определени:

Те се развиват на фона на приема на лекарството, съвпадат във времето с развитието на неговото действие и по природа съответстват на представите за страничните ефекти на лекарствата;

Изчезват след отнемане на наркотици;

Появява се отново, когато е преназначен.

Възможен:

Те се развиват на фона на приема на лекарството, по време на поява те съответстват на развитието на неговото действие, а по природа съответстват на представите за страничните ефекти на лекарствата;

Изчезват след отнемане на наркотици.

Съмнително:

Възникват по време на приема на лекарството и изчезват, въпреки продължителното лечение с него;

Те възникват на фона на приема на лекарството и изчезват след оттеглянето му, но причинно-следствената връзка на нежелания ефект с приема на лекарството е съмнителна. Отрицателен синдром след ефект- развитието на отрицателна фаза на фармакодинамичния ефект след първоначалния положителен ефект на една доза от лекарството. Развива се например след поглъщане на ефективна доза дългодействащ нитроглицерин в таблетки, 4 часа след фазата на положително действие. В същото време, при последващо многократно физическо натоварване, когато вече няма терапевтична концентрация на лекарството в кръвта, се появяват по-изразени епизоди на исхемия за определено време от тези, предхождащи приема на лекарството. Развитието на този синдром е възможно при нередовен прием на лекарства през деня.

Парадоксален ефект- обостряне на онези симптоми на заболяването, за премахването на които се предписват лекарства. Например, при определен дял от пациентите антиаритмичните лекарства могат да причинят увеличаване на честотата на нарушения на ритъма; някои антихипертензивни лекарства могат да предизвикат хипертонична реакция; антиангиналните лекарства понякога могат да увеличат честотата или тежестта на епизодите на миокардна исхемия.

Други необичайни реакции на пациентите към лекарства

Хиперреактивност- обичайната реакция на пациента към употребата на необичайно ниска доза лекарства.

Свръхчувствителност- повишен отговор на пациента към обичайната доза от лекарството.

Хипореактивност- обичайният ефект на лекарството, когато се приема в много големи дози.

Имунитет- Поносимост към лекарството в резултат на образуването на антитела към него.

Методи за оценка на ефективността и безопасността на лекарствените продукти

Достатъчно информативните критерии за ефективността и безопасността на употребата на лекарства с посочване на техните времеви и качествени характеристики е една от важните задачи на KF. За съжаление такива критерии не са разработени за всички лекарства, което се дължи на редица обективни причини.

В момента има няколко групи критерии, които се използват на практика.

Лаборатория: определяне на концентрацията на лекарството в кръвта; клинично изследване на кръв, урина и др .; копрограма; определяне на биохимични, бактериологични и имунологични параметри и др.

Параклинични (инструментални): ЕКГ, ЕхоКГ, ЕЕГ, рентгенография, фиброгастроскопия, спирометрия и др.

Клинично: отчитане на динамиката на състоянието на пациента и нежеланите реакции към лекарството.

Оценката на горните критерии за продължителна употреба на лекарства трябва да се извършва преди, в началото и по време на лечението. При промяна на режима на дозиране и използване на лекарства с малка широта на терапевтично действие, такъв контрол е изключително необходим.

Изборът на лекарство за рационален ПТ трябва да се основава само на познаването на клиничните и фармакологични характеристики (PD, PK, взаимодействия и нежелани ефекти).

При многократна употреба на L.V. може да има увеличение или намаляване на фармакологичния ефект.

I. Кумулация - натрупване

1. Материална кумулация - натрупването на самото вещество. Случва се

абсолютна кумулация- свързани със свойствата на Л.В. възниква при продължителна употреба на вещества, които се задържат в тялото за дълго време и се отделят много бавно (барбатура, SG, бромиди, индиректни антикоагуланти ...)

относителна кумулация - възниква при чернодробно или бъбречно заболяване, т.е. онези органи, които осигуряват унищожаването и елиминирането на чужди вещества. Корекция на кумулацията: - намаляване на дозата, намаляване на броя на дозите

2. Функционална кумулация - натрупване на "фармакологичен ефект", т.е. веществото се екскретира бързо от организма, но промените, които е причинило в организма, се натрупват (антикоагуланти от непряк тип действие, етанол - "делириум тременс", симпатолитици и др.)

II. Пристрастяване (толеранс \u003d устойчивост) - намаляване на ефекта при продължителна употреба на L.V. (хипнотици, антихипертензивни средства, аналгетици, лаксативи, NG и др.). За да се получи ефектът от необходимата сила, е необходимо увеличаване на дозата.

ПРИЧИНИ: а) намалена чувствителност на рецептите; б) ускоряване на разрушаването на L.V.; в) включване на компенсаторни реакции на организма г) изчерпване на ендогенните метаболити, участващи във фармакодинамиката на L.V. (NG, антидиабетни производни на сулфонилурея).

За да се предотврати пристрастяването, е рационално да се комбинират лекарства с различни механизми на действие.

Тахифилаксия - остра форма на зависимост. Намаляване на ефекта с многократно приложение на L.V. на кратки интервали (ефедрин).

Наркомания - наркомания, пристрастяване. Неустоимо желание е да се получи L.P. с цел премахване на физически или психически дискомфорт. Често типично за вещества, действащи върху централната нервна система (психотропни лекарства). Такива лекарства предизвикват чувство на психически комфорт, благополучие и настроение, еуфория, понякога необичайни психични реакции, халюцинации, чувство на прилив на енергия или приятна релаксация.

Разпределете:

И) психическа зависимост - оттеглянето на лекарството причинява емоционален дискомфорт, влошаване на настроението, безсъние, наличие на неприятни преживявания и усещания;

Б) физическа зависимост - отмяната е придружена от нарушения в дейността на различни органи и системи, т.е. соматични разстройства;

AT) въздържание - абстинентен синдром, който се развива в резултат на спад в концентрацията на лекарството в кръвта. Придружен е от тежки емоционални и вегетативни нарушения до смърт (тревожност, безпокойство, нарушения на съня, гадене, повръщане, изпотяване, силна болка, сълзене, диария, треска и кръвно налягане, тахикардия, дихателни нарушения и др.)